196391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirimidinil-1-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
41 196391 42 2-[ 3- (4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil )-propil]-4-fenil-l,2,4-benzotiadiazin-3- (4H )-on-l,l-dioxid Olvadáspont: 129 °C, kitermelés: 84%. 86. példa ' 87. példa 2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-bu-til]-4-fenil-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-1,1-dioxid Olvadáspont: 227 °C, kitermelés: 76%. 88. példa 2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-7-klór-l,2,4-benzotiadiazin-3-(4H)-on-l,l-dioxid Olvadáspont: 208 °C, kitermelés: 55%. 89. példa 2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinill-propil]-4-metil-7-metoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid 0,028 mól 2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-7-metoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxidot 150 ml abszolút dimetilformamidban oldunk, az oldatot 0,028 mól nátriumhidriddel elegyítjük és 0,25 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,028 mól metiljodidot adunk hozzá, és további 2 órán keresztül 25 °C-on kevertetjük. Összesen 18 ml vizet csepegtetünk hozzá, mire a termék kristályosán leválik. Tisztításhoz izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti 40%-a, olvadáspont: 146 °C. Analóg módon állítható elő az alábbi vegyület: 90. példa 2-[3-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-7-klór- metil-1,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid Olvadáspont: 128 °C, kitermelés: 72%. 2-(3-bróm-propil)-7-metoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid 0,03 mól 7-metoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxidot 50 ml abszolút dimetilformamidban oldunk és 0,03 mól nátriumhidriddel elegyítjük. A nétriumsóképzés 15 perc alatt befejeződik. Ezután 0,06 mól 1,3-dibróm-propánt csepegtetünk hozzá, és 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ekkor az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot Kiesel-gélen metilénklorid/metanol 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: az elméleti 46%-a, olvadáspont: 166 °C. Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: 91. példa 92. példa 2-(3-bróm-propil)-4-fenil-l ,2,4-benzotiadiazin-3(4H )-on-l,l-dioxid Olvadáspont: 138 °C, kitermelés: 48%. 93. példa 2-(4-bróm-butil)-4-feniI-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid Olvadáspont: 93 °C, kitermelés: 51%. 94. példa N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-(acetil-amino)-benzol-szulfonsavamid 0,02 mól N-[4-(4-/2-pirimidiniI/-l-piperazinil)-butil]-2-amino-benzol-szulforisavamidot és 0,5 mól ecetsavanhidridet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot koncentrált vizes ammónia oldattal felöntjük, és a bázist metilénkloriddal kirázzuk. Tisztításhoz Kiesel-gélen metilénklorid/metanol 9:1 elegygyel eluálva kromatografáljuk. A terméket izopropanolból átkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 37%-a, olvadáspont: 99 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 22
