196391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirimidinil-1-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
43 196391 44 95. példa N-acetil-N-[ 4- (4 -/2-pirimidinil/- 1-piperazinil)-butil]-2-(acetil-amino)-benzol-szulfonsavamid 0,01 mól N-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-2-amino-benzol-szulfonsavamidot 0,25 mól ecetsavanhidrídben oldunk és 3 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot koncentrált vizes ammónia oldattal felöntjük, és a bázist metilénkloriddal kirázzuk. Tisztításhoz izopropanolból ótkristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti 47%-a, olvadáspont: 152 °C. 96. példa l-(3-nitro-fenil)-3-[3-(4-/2-pirimidinil/- l-piperazinil)-propil]-kinazolin-2,4 (1H ,- 3H)-dion 0,0874 mól 2-(3-nitro-fenil-amino)-benzoil-kloridot 650 ml száraz dioxánban 0,096 mól l-(3-amino-propil)-4-(2-pirimidinil)-piperazinnal elegyítjük és 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtés közben kiváló kristályokat leszűrjük, vízben oldjuk, a vizes fázist kálium-hidrogénkarbonáttal elegyítjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot diizopropiléter/petroléter elegyével kikeverjük. Kitermelés: az elméleti 44%-a, olvadáspont: 101-103 °C. 0. 0076 mól fenti amidot 75 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk 0,0152 mól nátriumhidriddel, és a hidrogénfejlődés befejeződése után 0,0228 mól karbonildiímidazollal elegyítjük, és a kásás reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel hidrolizáljuk, diklórmetánnal extraháljuk, és az oldószer elpárologtatósa után diklórmetán/petroléter elegyböl átkristályositjuk. A kristályos terméket 3 napon keresztül 70 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Kitermelés: az elméleti 67,5%-a, olvadáspont: 100-115 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü szubsztituált 2-piridiminil-l-piperazin-származékok, a képletben, A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal monoszubsztituálva lehet, R1 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-4 szénatomos trihalogén-alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituálva lehet, valamint halogénatom, trifluor-metilcsoport vagy indol-3-il-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoport vagy 1-4 szénatomos bisz(alkil-szulfonil)-aminocsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, X jelentése karbonilcsoport vagy szulfonilcsoport, Y jelentése karbonilcsoport, szulfonilcsoport, -CO-CH2- vagy -CO-N(R4)-csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben nitrocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy A jelentése 2- -hidroxi-ri-propiléncsoporttól eltérő, ha X és Y jelentése karbonilcsoport és R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, valamint ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy III) általános képletű pirimidinil-piperazin-származékot, a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletü vegyülettel alkilezünk, a képletben R2, R3, X, Y és A jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése egy megfelelő kilépő csoport, például hidroxilcsoport, klór-, brómvagy jódatom, -OSO2CH3 vagy (a) képletű csoport, vagy A-Z együtt egy (b) képletű csoport, amelyben B az A jelentésébe eső és két utolsó szénatommal megrövidített szénláncot jelenti, inert oldószer jelenlétében 20-200 °C közötti hőmérsékleten, vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X és Y karbonilvagy szulfonilcsoport vagy X karbonilcsoport és Y -CO-CH2 csoport, egy (IV) általános képletű l-(amino-alkil)-4- -pirimidinil-piperazin-származékot, a képletben R1 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletü anhidriddel reagaitatunk, a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, X és Y jelentése azonos vagy különböző, és lehet karbonil- vagy szulfonilcsoport vagy X jelentése karbonilcsoport és Y jelentése -CO-CH2-CSO- port, 100-250 °C közötti hőmérsékleten inert szerves oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül olvadékban, vagy c) Y helyén -CO-N(R4)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIII) általános képletű pirimidinil-piperazin-származékol, a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
