196391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirimidinil-1-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 196391 40 78. példa 2-[3-{4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-propil]-5-fluor- l,2-benzoizotiazol-3(2H )-on-l,l-dioxid 0,03 mól 5-fluor-2-(3-bróm-propil)-l,2- -benzoizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot és 0,03 mól l-(2-pirimidinil)-piperazint 0,03 mól K2CO3 jelenlétében 100 ml dimetilformamidban kevertetünk 2 órán keresztül 50-60 °C hőmérsékleten. Ezután besűrítjük, a maradékot vízzel elegyítjük, és a bázist metilénkloriddal extraháljuk. Tisztításhoz Kiesel-gélen metilénklorid/metanol 98:2 eleggyel eluálva kromatografáljuk. Ezután toluolból átkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 20%-a, olvadáspont 117-118 °C. Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: 79. példa 2-{3-[4-(5-/4-klórfenil/-2-pirimidinil)-l--piperazinil]-propil}-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid Olvadáspont: 185 °C, kitermelés: 52%. 80. példa 2-{2-[4-{5-/4-klórfenil/-2-pirimidinil)-l--piperazinil]-etil}-l,2-benzoizotiazol-3-(2H)-on-l,l-dioxid Olvadáspont: 186 °C, kitermelés: 10%. 81. példa 2- [ 3- (4-/-2-pirimidinil/- 1-piperazinil )-2-hidroxipropil]-l,2-benzoizotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxid Olvadáspont: 108 °C, kitermelés: 42%. 82. példa 2-{3-[4-(5-/4-klórfenil/-2-pirimidinil)-l-piperazinil]-2-hidroxipropil}-1,2- benzoizotiazol-3 (2H )-on-1,1-dioxid Olvadáspont: 159 °C, kitermelés: 28%. 83. példa 2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-bu-til)-l,3,2-benzoditiazol-l,l,3,3-tetroxid 0,028 mól 2-(4-bróm-butil)-l,3,2-benzodi-tiazol-l,l,3,3-tetroxidot és 0,056 mól l-(2-pirimidinilj-píperazint 125 ml abszolút dimetilformamidban 6 órán keresztül 25 °C-on kevertetünk. Ezután 0 °C-ra lehűtjük, kevertetés közben 150 ml vizet csepegtetünk hozzá, és a kristályos terméket leszűrjük. Tisztításhoz Kiesel-gélen ecetsavetilészterrel eluálva kromatografálunk. Kitermelés: az elméleti 31%-a, olvadáspont: 178 °C. 84. példa 2-(4-bróm-butil)-l,3,2-benzoditiazol-1,1,3,3-tetroxid 0,13 mól 1,2-benzol-diszulfonilkloridot 720 ml abszolút toluolban kevertetés közben 25 °C-on cseppenként 0,65 mól ammónia 1050 ml abszolút etanolos oldatával elegyítünk. A realccióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük, az enyhe opálosodást kovaföldes szűréssel megszüntetjük, majd a szürletet szárazra pároljuk. így az l,3,2-benzoditiazol-l,l,3,3-tetroxid ammóniumsóját kapjuk. Kitermelés: az elméleti 91%-a, olvadáspont: 246-247 °C. 0,06 mól fenti ammóniumsót és 0,25 mól 1.4- dibróm-butánt 130 ml abszolút dimetilformamidban 5-órán keresztül 130-140 °C hőmérsékleten kevertetünk. Lehűlés utón forgó vákuumbepórlóban besűrítjük és a maradék 1.4- dibróm-butánt vízgőzdesztillációval eltávolítjuk. A terméket metilénkloridban felvesszük, Kiesel-gélen metilénklorid/ciklohexán 7:3 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, végül izopropanolból étkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 35%-a, olvadáspont: 82-83 °C. 85. példa 2-[ 3-( 4-/2-pirimidinil/- 1-piperazinil )-propil]-7-metoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3-(4H)-on-l,l-dioxid 0,01 mól 2-(3-bróm-propil)-7-metoxi-l,2,4-benzotiadiazin-3(4H)-on-l,l-dioxid, 0,012 mól l-(2-pirimidinil)-piperazin és 0,01 mól trietilamin keverékét 30 ml dimetilformamidban oldjuk, és kevertetés közben 1,5 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután hozzáadunk 15 ml vizet és 0 °C-ra hűtjük. A kikristályosodó anyagot szűrjük, izopropanollal elkeverjük, ismét szűrjük, és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: az elméleti 53%-a, olvadáspont: 178 °C. Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
