196391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-pirimidinil-1-piperazin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196391 24 A szuszpenziók a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígitószereket, például vizet, etilalkoholt propilénglikolt, szuszpendálószereket, például oxetilezett izosztearilalkoholt, polioxietilénszorbit- és -szorbitánésztert, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot vagy ezek keverékét tartalmazzák. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak színező anyagokat, konzerváló szereket, valamint szag- és ízjavító anyagokat, például mentaolajat és eukaliptuszolajat, valamint édesítőszereket, például szacharint is. A terápiás hatású anyagok koncentrációja a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményekben mintegy 0,1-99,5 tőmeg% előnyösen 0,5-95 tömeg%. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények az (I) általános képlett! vegyületek és/vagy azok sói mellett más additív jellegű gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás során a gyógyszerkészítményeket a szokásos módon, az ismert eljárásokkal, például a hatóanyag és a hordozóanyagok összekeverésével állítjuk elő. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket előnyösen orálisan, parenterálisan és/vagy rektálisan, különösen orálisan vagy parenterálisan, ezen belül elsősorban intravénásán adagoljuk. A parenterális adagolás (i.v. vagy l.m.) során a hatóanyagokat előnyösen 0,1-10 mg/ -kg testtömeg, különösen 0,1-1 mg/kg testtömeg napi dózisban adagoljuk, míg orális adagolás esetén 0,05-100 mg/kg testtömeg, különösen 0,1-10 mg/kg testtömeg napi dózis ajánlatos. A napi dózist célszerű több részletben adagolni. Az egyes adagolási egységek hatóanyag-tartalma előnyösen 0,01-30 mg/kg testtömeg, különösen 0,03-3 mg/kg testtömeg. Bizonyos esetekben szükséges lehet, hogy eltérjünk a fenti adagolási mennyiségektől. Ez függ a beteg típusétól és testsúlyától, a betegség fajtájától és súlyosságától, a gyógyszerkészítmény és az adagolás fajtájától, idejétől és tartamától. így bizonyos esetekben elegendő lehet a megadottnál kevesebb hatóanyagmennyiség alkalmazása, mig más esetekben túl kell lépni a fent megadott mennyiségeket. A mindenkori optimális dózis és adagolási mód meghatározása szakember rutin feladata. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik közelebbről. 1. példa 2-[4-(4-/2-pirimidinil/-l-piperazinil)-butil]-izoindol-l,3(2H)-dion, 0,2 mól 2-(4-bróm-butil)-izoindol-l,3- -(2H)diont és 0,2 mól l-(2-pirimidil)-piperazint 0,2 mól K2CO3 jelenlétében egy éjszakán keresztül nitrogén atmoszféra alatt kevertetünk 120-130 °C közötti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel elegyítve metilén-kloridban felvesszük. A szerves oldat szárítása után az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot ciklohexánnal elkeverve kristólyositjuk. Kitermelés: az elméleti 96%-a, olvadáspont 138 °C. Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: 2. példa 2-[ 2- (4-/2-pirimidinil/- 1-piperazinil)-etil]-izoindol-l,3(2H)-dion, Olvadáspont: 124 °C (ciklohexánból), kitermelés: 45%. 3. példa 2- [ 3- (4- /2-pir imidinil/- 1-piperazinil )-propil]-izoindol-l,3(2H)-dion, Olvadáspont: 95 °C (ciklohexánból), kitermelés: 46%. 4. példa 2-[4-(4-/5-fenil-2-pirimidinil/-l-pipera-zinil)-butil]-izoindol-l,3(2H )-dion, 0,5 mól 2-(4-bróm-butil)-izoindol-l,3- (2H)-diont és 0,05 mól l-(5-fenil-2-pirimidinil)-piperazint 0,05 mól K2CO3 jelenlétében 80 ml klórbenzolban nitrogén-atmoszféra alatt 8 órán keresztül kevertetünk 130 °C hőmérsékleten. Lehűtés után a reakcióelegyet forgó vákuum-bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, és metilénkloridban felvesszük. A száraz metilénkloridos oldatot Kiesel-géllel töltött oszlopra visszük és ClhCh/izopropanol 10:1 eleggyel eluáljuk. A kapott anyagot átkristályositjuk. Kitermelés: az elméleti 88%-a, olvadáspont: 126 °C (ciklohexénból). Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
