196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
39 196389 40 kristályosítjuk. 1,7 tömegrész N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)amino]-l-piperidinil}-etil]-formamidot kapunk (45. vegyület), olvadáspontja 153,2 °C, 35. példa. 5,09 tömegrész N-[l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin és 54 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyét 50 °C-on keverjük, és cseppenként hozzáadjuk a 2,8 tömegrész 2-fenil-glutársavanhidrid 18 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át 50 °C-on tovább keverjük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és 2,2’-oxi-bisz(propán) elegyéből kristályosítjuk. 1,8 tömegrész N-[2-{4-[{l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil}-etill-formamid-hemihidrátot kapunk (46. vegyület), olvadáspontja 125,2 °C. 36. példa 30 tömegrész furán-2-metanol, 300 tömegrész 4%-os vizes formaldehid oldat és 145 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil)-N-(piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin-di(hidrogén-bromid) elegyét 3 °C-on keverjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a keverést szobahőmérsékleten 3 napon át folytatjuk. A reakcióelegyét meglúgositjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot (E)-2-butén-dioát-sóvá alakítjuk, majd a szabad fázist újra felszabadítjuk a szokásos módon. Az anyagot 2-propanon és 2,2’-oxi—bisz(propán) elegyéből kristályosítjuk. 57 tömegrész (44%) 5-[{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-metil)-furán-2-metanolt kapunk (47. vegyület), olvadáspontja 148,8 °C. 37. példa 6,5 tömegrész 5-[{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil)-metil]-furán-2-metanol 180 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült, kevert oldatához szobahőmérsékleten, részletekben 1 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 1,6 tömegrész 2-klór-pirimidin N,N-dimetil-formamidos oldatát. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást először triklór-metánnal, majd triklór-metán és metanol 90:5 térfogatarányú elegyével végezzük. Az első frakciót összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanon és 2,2’-oxi-bisz(propán) elegyéből kristályosítjuk. 2,1 tömegrész l-[(4-fluor-fenil)-metil)-N-[l-{[5- -{(2-pirimidinil-oxi)-metil}-2-furanil]-metil}-4- -piperidinil]-lH-benzimidazol 2-amint kapunk (48. vegyület), olvadáspontja 167,8 °C. 38. példa 11,4 tömegrész 2-amino-etántiol-hidrogén-klorid 48 tömegrész tömény sósavoldattal készült 0 °C-os, kevert oldatához részletekben 25 tömegrész 5-[{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil)-metil]-furán-2-metanolt adunk. Az elegyet ezután 0 °C-on egy éjszakán át, majd szobahőmérsékleten 4 napon át tovább keverjük. A reakcióelegyet híg kálium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen szűrve tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. 24 tömegrész (88,5%) N-(l-{[5-{(2-amino-etil)-tio-metil}-2-furanil]-metil}-4-piperidinil]-l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-amint kapunk (49. vegyület), olajos maradék formájában. 1,14 tömegrész 2-klór-pirimidin, 5 tömegrész N-[l-{[5-{(2-amino-etil)-tio-metil}-2- -furanil]-metil}-4-piperidinil]-l-[(4-fluor-fenil)- metil]-lH-benzimidazol-2-amin, 8 tömegrész nátrium-hidrogén-karbonát és 80 tömegrész etanol elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével végezzük. A fő frakciót összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 1,1’-oxi-bisz(etén)-ból kristályosítjuk. 1,2 tömegrész (21%) l-[(4-fluor-fenil)-metil]-N-[ 1- {[5- {[ 2- (2-pirimidinil-amino)—etil ]-tio-metii}-2-furanil]-metil}-4-piperidinil]-lH-benzimidazol-2-amint kapunk (50. vegyület), olvadáspontja 128,9 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
