196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
41 196389 42 39. példa. 7,7 tömegrész 2-amino-N-[2-(4-[{l-[(4- -fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil)-etil]-benzamid, 20 tömegrész ecetsavanhidrid és 80 tömegrész viz elegyét 4 órán át 100 °C-on keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és ammónium-hidroxiddal meglúgositjuk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 4-metiI-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és acetonitrilból átkristályosítjuk. 7,7 tömegrész 2-(acetil-amino)-N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil}-etil]-benzamidot kapunk (51. vegyület), olvadáspontja 170,9 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet is: 2-(N-etil-acetil-araino)-N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH~benzimidazol-2-il}-amin]-l-piperidinil}-etil]-benzamid-(E)-2-buténdioát (1:2) (52. vegyület), olvadáspontja 175,2 °C. 40. példa 4,4 tömegrész N-[l-{2-(4-amino-fenil)-etil}-4-piperidinilJ-l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin, 1,05 tömegrész N,N-dietil-etánamin és 195 tömegrész diklór-metán kevert oldatához 1,14 tőmegrész metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át tovább keverjük. Az elegyhez vizet adunk, és nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen nagynyomásű folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást triklór-metán, hexán és metanol 45:45:10 térfogatarányú elegyével végezzük. Az első frakciót összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. 1,8 tömegrész N-[4- {2-[4-{[l-{(4-fluor-fenil)-metil}-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinil]-etil}-fenil]-metánszulfonamid-monohidrátot kapunk (53. vegyület), olvadáspontja 191,0 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: N-[4-{2-[4-{[l-((4-fluor-fenil)-metil}-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinil]-etil}-fenil J-benzolamíd-mono(hidrogén-klorid) (54. vegyület), olvadáspontja 217,3 °C, és N-[4-{2-[4-{[l-{(4-fluor-fenil)-metil}-lH-benzimidazol-2-il)-amino)-l-piperidinil]-etil)-fenilj-acetamid (55. vegyület), olvadáspontja 227,2 °C. 41. példa 4,4 tömegrész N-[ l-{2-(4-amino-fenil)-etil}-4-piperidinil]-l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin, 16 tömegrész ecetsav és 32 tömegrész viz kevert elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 1,2 tömegrész kálium-izocianát 33 tömegrész vízzel készült oldatát. Az elegyet ezután egy éjszakánt át szobahőmérsékleten tovább keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben és diklór-metánban felvesszük. Az elegyet nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk. A kicsapódott terméket leszűrjük és szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást triklór-metán, és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályositjuk. 1,3 tömegrész N—í 4—{2— [ 4—{[ 1—{(4-fluor-fenil)-metil}-lH-benzimidazol-2-il]—amino}-l-piperidinil]-etil}-fenil]-karbamidot kapunk (56. vegyület), olvadáspontja 186,9 °C. 42. példa 0,6 tömegrész izocianáto-metón, 4,43 tömegrész N-(l-[2-(4-amino-fenil)-etilJ-4-piperidinil}-l-(4-fluor-feni!-metil)-lH-benzimidazol-2-amin és 135 tömegrész tetrahidrofurán «•legyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kicsapódott terméket leszűrjük és acetonitrilból kristályosítjuk. 2 tömegrész (39,9%) N-[4-{2-[4-([l-((4-fluor-fenil)-metil}-- lH-benzimidazol-2-il]-amino}- l-piperidinil]-eti)}-fenil]-N’-metil-karbamidot kapunk (57. vegyület), olvadáspontja 300 °C. Hasonlóképpen eljárva, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületet is: N-[4-{2-[4-{ll-((4-fluor-fenil)-metil}-lH-benzimidazol-2-il]-amino}-l-piperidinil]-etil}-fenil]-N’-metil-tiokarbamid-monohidrát (58. vegyület), olvadáspontja 120,2 °C. 43. példa 5 tőmegrész N-(l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil}-4-piperidinil}-l-(4-tiazolil-metil)-lH-benzimidazol-2-amin és 150 tömegrész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét keverés közben egy éjszakán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a szilárd maradékot 8056-os etanolból kristályosítjuk. 4 tőmegrész 4—12— —{4—T (l-(4-tiazolil-roetil)-lH-benzimidazol-2- -il}-amino]-l-piperidinil)-etil)-fenol-di(hidrogén-bromid)-ot kapunk (59. vegyület), olvadáspontja 291,0 °C. 44. példa 5 tömegrész N’’-ciano-N-(2,2-dimetoxi—etil)—N’—[2—{4 —[ {1—[ l4-fluor-fenil)-metili-lH~ -benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil)-etil)-guanidin és 60 tömegrész tömény sósavoldat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
