196389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperidinil)-helyettesített biciklusos kondenzált 2-imidazol-amin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 196389 38 (25/4) 4-{[l-(4-fluor-fenil)-metil|-lH-benziraidazol-2-il-araino)-N-metil-l 1,4 bipiperidin ]-l’-karboxamid-monohidrátot kapunk (36. vegyület), olvadáspontja 152,4 °C. 31. példa 0,8 tömegrész izotiocianáto-metán, 4-tömegrész N-l(l,3’-bipiperidin)-4-ill-l-[ (4-fluor-fenil)-metil)-lH-benzimidazol-2-amin és 90 tömegrész tetrahidrofurán elegyét egy éjszakén ét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepóroljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatogrófiésan tisztítjuk, az eluálást triklór-metén és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 3,7 tömegrész (77%) 4-[{l-[ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-N-metil-[ l,3’-bipiperidin)—1 ’— -karbotioamidot kapunk (37. vegyület), olvadáspontja 218,8 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: 4-[{l-((4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino ]-N-metil-[ 1,4 ’-bipiperidin J— 1 ’— -karboxaraid (38. vegyület), olvadáspontja 222.7 °C, N-ciklohexil-N'-[2-{4-[{l-[ (4-fluor-fenil)-metil ]-lH-be nzimidazol-2-il}-amino 1-1-piperidinil}-etil]-tiokarbamid (39. vegyület), olvadáspontja 177 °C, N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il}-amino]-l-piperidinil)-etil]-N’-fenil-tiokarbaraid (40. vegyület), olvadáspontja 162.7 °C, és N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-metiI)-lH-benzimidazol-2-il}-amino)-l-piperidinil}-etil]-N’-(4- -metoxi-fenil)-tiokarbamid (41. vegyület), olvadáspontja 165,9 °C. 32. példa 1,9 tömegrész 2-oxo-2H-benzopirán-3- -karbonsav, 4,04 tómegrész N,N-dietil-etónamin és 195 tömegrész diklór-metán elegyéhez keverés közben 2,55 tömegrész 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át tovább keverjük. Ezután hozzáadunk 3,68 tömegrész 4-[ l-(4-fluor-fenil-metil)-lH-benzimidazol-2- -il-amino]-piperidin-l-etanolt 130 tömegrész diklór-metánban oldva, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiésan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és ammóniával telített metanol 96:4 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metanolban (E)-2-buténdioát-sóvá alakítjuk. A sót szűrjük és szárítjuk. 0,3 tömegrész (4%) [2-{4-[ (l-L(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil}-etil]-2- -oxo-2H-benzopirán-3-karboxilát-(E)-2-buténdioát (1:2) sót kapunk (42. vegyület), olvadáspontja 205,0 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet is, ekvivalens mennyiségű, megfelelő kiindulási anyagokból: K—[2—{4—[ {1—[ (4-fluor-fenil)-metil]-lH-benziroidazol-2-il)-amino]-l-piperidinil)-etil]-4-oxo-4H-benzopirán-2-karboxamid-(E)-2-buténdioét (1:2) (43. vegyület), olvadáspontja 248,7 °C. 33. példa 3,8 tömegrész 2-oxo-2H-l-benzopirán-3-- karbonsav, 2,2 tömegrész N,N-dietil-etánamin és 225 tömegrész triklór-metán kevert és 10 °C alá hűtött elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 1,9 tömegrész klór-hangyasav-metil-észter 75 tömegrész triklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át tovább keverjük. A fenti oldatot cseppenként hozzáadjuk 6,6 tömegrész N-[ l-(2-amino-etil)-4-piperidinil]-l- [(4-fluor-fenil)-tnetil]-lH-benzimidazol-2--amin 75 tömegrész triklór-metánnal készült, E °C-ra hütött, kevert oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet vízzel, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot metar ólban (E)-2-buténdioát-sóvá alakítjuk. A kapott sót leszűrjük, és szárítjuk. 6,6 tömegrész (47,5%) N-[2-{4-[{l-[(4-fluor-fenil)-raetil]-lH-benzimidazol-2-il)-amino)-l-piperióinil}-etil]-2-oxo-2H-l-benzopirán-3-karboxamid-(E)-2- buténdioátot kapunk (44. vegyület), olvadáspontja 216,8 °C. 34. példa 4,4 tómegrész N-(5-bróm-l,3,4-tiadiazol-2-i))-acetamid, 7,3 tömegrész N-[ l-(2-amino-etil)-4-píperidinilJ-l-[ (4-fluor-fenil)-meti) ]-lH-benzimidazol-2-amin, 3,18 tömegrész nátrium-karbonát és 135 tömegrész N,N-dímetil-formamid elegyét egy éjszakán át 80-90 °C-on keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetrsnitril és 2,2’-oxi-bisz( propán) elegyéböl 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
