196388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b, e] oxepin-ecetsav-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196388 10 Vegyület (*) Rí R2 Rí Rí Ovadáspont, °C 16 (2c) 3 8-CH3 9-CH3 H 11 167-169 ocD20 = -18,3° 17 (**) 3 8-CH3 H CH3 H 131-132 00 3 10-CH3 II H 11 95-100 19 3 8-CH3 9-CH3 CH3 H 139-142 20 3 8-nC4Ü9 9-nC4H9 H H olaj 21 3 8-ÍC4H9 9-ÍC4H9 H H olaj 22 3 7-CH3 10-CH3 H H 164-166 23 3 9-CH3 H H H 149-150 24 3 8-C2H5 9-C2H5 H H olaj 25 3 8-nC3H7 9-nC3H7 H H olaj 26 3 9-CH3 8-SO2C6H5 H CH3 83-84 27 3 7-CH2-CH2-IO H H 131-133 28 3 8-CH=CH-CH=CH-9 H H 176-177 (*) : a -CH(R3)COOR4 csoport helyzete (**) : a 8-helyzet helyett a 9-helyzetben nem elhanyagolható mennyiségű metilezett izomer-frakciót tartalmazó vegyület A találmány szerinti vegyületeken farmakológiái próbákat végzünk, amelyek terápiás hatékonyságukat igazolják. A gyulladáscsökkentő hatás tanulmányozásánál a karrageninnel indukált ödémára gyakorolt hatásukat vizsgáljuk patkányokon, Winter és munkatársai eljárása szerint [ .Car- 30 rageenin induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs'. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Ill, 544-547 (1962)]. 150 g átlagos testsúlyú, him Sprague Dawley SPF patkányokat (Charles River, 35 France) válogatás nélkül csoportosítunk, szétosztó asztal segítségével. A vegyületeket 1-200 mg/kg dózisban orális úton alkalmazzuk, majd 1 óra múlva 0,1 ml karragenint (1%-os szuszpenzió steril 40 fiziológiás konyhasóoldatban) fecskendezünk be az állatok egyik hátsó lábába a talpi izomhúvely alá. A kontroll állatok csak placebót kapnak, 1%-os Tween-80 oldatot. A láb térfogatának növekedését a karragenin in- .pr; jekció után 3 óra múlva mérjük meg .Ugo Basile' pletizmométer (voluraeningadozást mérő eszköz) segítségével. 50 Eredmények A kontroll állatokhoz viszonyítva a találmány szerini vegyúletekkel kezelt állatok ödémájának térfogata 40%-kal csökken 2- 55 -200 mg/kg dózisok esetén. A vegyületek egyébként nem várt módon fekélygátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Egyéb farmakológiai próbák azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek 00 fájdalomcsillapítóként és vérlemezke-aggregációt gátló anyagokként is hatásosak. Az eredmények alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók, amelyek különbő- 06 zö eredetű gyulladások, fájdalom és trombo- 25 cita-aggregáció kezelésére alkalmasak. Ebből a célból a vegyületek enterális vagy parenterális adagolására alkalmas bármely formában előállíthatok, példák tabletták, kocsonyaszerü pirulák, drazsék, szirupok, végbélkúpok, iható vagy injektálható szuszpenziók alakjában, alkalmas gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt. A napi adagolás 50-1000 mg hatóanyag lehet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás racemát vagy enantiomer formájú (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rí hidrogénatomot vagy C1-C4 alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot, Ci-C-j-alkilcsoportot, vagy fenil-szulfonilcsoportot jelent, vagy Rí és R2 együtt etano-hidat képeznek, vagy a 8- és 9-helyzetü szénatommal együtt kondenzált benzolgyürűt alkotnak, R3 hirogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom, vagy Ci-C-j-alkilcsoport, mimellett a -CH(R3)C00Rj általános képletű csoport 2- vagy 3-helyzetü. azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános kepletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - amelyekben R’ és R” jelentése Ci-C4-alkilcsoport és R3 jelentése a fenti -reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű diésztert (V) általános képletű disavvá hid-6
