196388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b, e] oxepin-ecetsav-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196388 4 A találmány tárgya eljárás új dibenzo-(b,e)-oxepin-ecetsav-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, amelyekben Rí hidrogénatomot vagy C1-C4 alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot, Ci-C4-alkilcsoportot, vagy fenil-szulfonilcsoportot jelent, vagy Rí és R2 együtt etano-hidat képeznek, vagy a 8- és 9-helyzetű szénatommal együtt kondenzált benzolgyűrüt alkotnak, Rs hirogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom, vagy Ci-C4-alkilcsoport, mimellett a -CH(R3)COOR4 általános képletü csoport 2- vagy 3-helyzetü. Az (I) általános képletül vegyületek különböző izomer formákat képezhetnek, amelyek előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. A vegyületek a 6- és 10aszénatom által meghatározott tengelyre nézve cisz- vagy transz-izomériát mutathatnak. Egyébként, ha a 7- és 10-szénatomok metilcsoportot viselnek, akkor ezek a szénatomok is királisak. Olyan (I) általános képletű vegyületekre, amelyek királis centrumokként csak a 6a és a 10a szénatomokat tartalmazzák, vonatkozó példaként a leírás további részében szereplő Táblázat 13. vegyületére hivatkozunk: a megfelelő két enantiomer a 15. és a 16. vegyület. A találmány szerinti vegyületek közül előnyben részesítjük azokat, amelyeknek íI) általános képletében R3 és R-» egyaránt hidrogénatomot jelent: még előnyösebbeknek tartjuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí és R2 mindketten egyidejűleg hirogénatomot, vagy előnyösen a 8- és 9-helyzetben kötődő me tile sopor tot jelentenek. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Először egy (II) általános képletű halogénezett észtert - ahol R’ jelentése Ci-C4-alkilcsoport - (III) általános képletű hidroxi-fenil-acetáttal - ahol R” Ci-C4-alkilcsoportot jelent és R3 jelentése a fenti -reagáltatunk, majd a kapott (IV) általános képletű diésztert (V) általános képletű disavvá hidrolizáljuk. Ezután az utóbbi vegyületet ismert módon ciklizáljuk például tionil-klorid jelenlétében, és így (VI) általános képletű benzol b]oxepin-2-ecetsav-származékot kapunk. Az utóbbit ROH általános képletű alkanollal - ahol R jelentése Ci-C4-alkilcsoport - megvédjük [(VII) általános képletű vegyület], majd O-trimetil-szililezett közbenső terméken keresztül, dehidrogénezés útján (VIII) általános képletű észtert kapunk. Végül az utóbbi vegyületet Diels-Alder reakció segítségével a (IX) általános képletű butadiénnel - ahol Rí és R2 jelentése a fenti - reagálhatjuk és így (I) általános képletű észtert kapunk (R< jelentése Ci-Ca-alkilcsoport), melyet hidrolízis útján (I) általános képletű savvá alakíthatunk át (R4 jelentése hidrogénatom). Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket. akarunk előállítani, ahol R3 metilcsoportot jelent, úgy is eljárhatunk, hogy olyan (III) általános képletű ecetsavszármazékokból indulunk ki, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, az eljárásba egy alfa-metilezó műveletet, a (VII) általános képletű észter metilezését iktatjuk be. Ha az enantiomereket szeparálni akarjuk, az (I) általános képletű savat (R4 = H) például egy optikailag aktív bázis enantiomerjavel reagáltathatjuk, a kapott enantiomer sókat frakcionélt kristályosítással elválasztjuk és a két szeparált frakció savait szabaddá tesszük. A találmány szerinti vegyületek újak, azokat a vonatkozó technika állása ismerteti. Az oltalmazni kívánt megoldás technológiai hátterét a 0 037 254 sz. európai, illetőleg a 2 24 2 976 sz. francia szabadalmi bejelentés leírása képezi. A következő példák részletesen ismertetik néhány találmány szerinti vegyület előállítását. A mikroelemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok igazolják az előállított vegyületek szerkezetét. A kiindulási vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők. 1. példa 11 -Oxo- 6,6a, 7,10,10a,11 -hexahidro-diben— zo(b,eíoxepin-2-ecetsav a) Etil-[(4-hidroxi-fenil)-acetát] 400 g (4-hidroxi-fenil)-ecetsav, 2,5 liter etanol és 30 ml 96% kénsav keverékét 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Szárazra pároljuk, a maradékhoz 1 liter diklór-metánt adunk és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Olaj marad vissza; súlya 418,0 g. b) Etil-[4-(4-etoxi-karbonil-metil)-fenoxi-butanoátj 45 g nátriumot 1,6 liter etanollal reagáltatunk. Hozzáadunk 279 g fentebb előállított észtert, majd 270 ml etil-4-bróm-butanoátot és a keveréket 10 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A nátrium-bromidot szűréssel 5 10 15 20 25 30 35 40 ■15 50 55 KO C,5 3
