196388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b, e] oxepin-ecetsav-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196388 6 eltávolítjuk, a szürletet bepároljuk, vízzel mossuk és diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, átszűrjük és bepároljuk. Olaj marad vissza; súlya 387,0 g. c) 4-(4-Karboxi-metil-fenoxi)-butánsav 640 g fentebb kapott olaj, 624 ml 30% nátrium-hidroxid-oldat és 1,3 liter viz keverékét 6 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Utána a keveréket megsavanyitjuk, a vörösessárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, petroléterrel mossuk és megszáritjuk. A száraz termék súlya 351,0 g. d) 5-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)oxepin - 7-ecetsa v A fentebb kapott disav 50 g-ját 500 g polifoszforsavval 3/4 órán át 90 °C-on melegítjük. A keveréket jeges vízre öntjük, 33% nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-ig meglúgositjuk, a vizes fázist pH 3-ig megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. Olaj marad vissza; súlya 36,6 g. e) Metil-[5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(b )oxepin-7-acetát] 33 g fenti sav, 200 ml metanol és 3 ml kénsav keverékét 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradék olajat desztilláljuk. Áttetsző olajat kapunk; súlya 25,0 g. f) Metil-[5-oxo-2,5-dihidro-benzo(b)oxepin-7-acetÁt] 60 g fenti észter, 500 ml diklór-metán és 145 ml trietil-amin keverékéhez 40 ml jód-trimetil-szilánt adunk argon-atmoszféra alatt, a hőmérsékletet 20 °C alatt tartva, és a keveréket környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, a szervetlen sókat leszűrjük és az étert lepároljuk. 77 g diklór-diciano-kinon 1 liter benzollal készült oldatához 15 ml hexametil-diszilazánt adunk, és egy adagban hozzáadjuk a fenti lepárlási maradékot is. A keveréket 2 óráig keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil— -acetát ciklohexán 20:80 eluenst használva. Rozsdaszinü olajat kapunk; súlya 31,6 g. g 1 Metil-[ ll-oxo-6,6a,7,10,10a,ll-hexahidro-dibenzo(b,e)oxepin-6-acetát] 2,5 g fenti olaj, 1,8 g butadién és 15 ml toluol keverékét 40 óráig 170 °C-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként ciklohexán-etil-acetát 90:10 elegyet használva. Kromatografálás után 1,7 g terméket nyerünk ki. h) 1 l-Oxo-6,6a,,7,l 0,10a, 11-hexa hid rod ibenzo(b,e)oxepin-2-ecetsav A fenti észtert 17 ml víz és 17 ml metanol elegyében ismert eljárással 50 °C-on 0,63 g 30% nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk. A kapott olajat petroiéterből kristályosítjuk. Olvadáspont: 112-113 °C: súlya 0,8 g. 2. példa 8,9-DimetU-ll -oxo-6,6a, 7,10,10a, 11-hexahidro-dibenzo(b,e)oxepin-3-ecetsav a) 5-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)oxepin-8-ecetsav (3-Hidroxi-fenil)-ecetsavból kiindulva és a fenti la-lc műveletek eljárását alkalmazva 4-(3-karboxi-metil-fenoxi)-butánsavat kapunk olaj alakjában. Az olajat 500 ml benzolban oldjuk, 60 ml tionil-kloridot és nyomnyi mennyiségű dimetil-forraamidot adunk hozzá és 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk. 400 ml diklór-metánban oldjuk és cseppenként 37 g alumínium-klorid 1 liter diklór-metánnal készült szuszpenzióját adjuk hozzá, a hőmérsékletet -5 °C és +5 °C között tartva. 15 percig 0 °C-on keverjük, majd a keveréket jégre öntve hidrolizáljuk, megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Szokványos kezelés után 42,0 g olajat kapunk. b) 8,9-Dime til-11 -oxo-6,6a,7,10,10a,ll-dibenzof b,e)oxepin-3-ecetsav Az le-lh példák eljárását alkalmazva, de 2,3-dimetil-butadiénnel Diels-Alder reakciót végrehajtva 168-170 °C-on olvadó vegyületet kapunk. A kitermelési értékek az le-lh példákénak felelnek meg. c) 8,9-Dimetil-ll -oxo- 6,6a,7,10,10a,ll-hexahidro-dibenzof b,e)oxepin-3-ecetsav enantiomerjei 57,65 g (0,19 mól) fentebb kapott racemátot és 61,6 g (0,19 mól) kinidint 800 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot visszafolyatásig forraljuk. A melegítést megszakítjuk és az elegyhez 30 ml vizet adunk. Hamarosan néhány kristály jelenik meg, majd tömeges csapadékkiválás következik be. Teljes lehűlés után az anyalúgot szűréssel elválasztjuk, félretesszük és az izolált kristályokat megszárítjuk, 450 ml acetonitril és 50 ml viz elegyéból átkrístályosítjuk oly módon, hogy előr; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
