196387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-4-kromanon-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból történő regenerálására
8 198387 9 termék második mennyiségét. Az ősszkitermelés 25,2 kg (87%). 5. példa 79 g (0,33 mól) (RS)-6-fluor-spiro[kromán-4,4,-imidazolidin)-2’,5’-diont és 208,3 g (0,66 mól bérium-hidroxid-oktahidrétot adunk 585 ml vízhez, és a kapott szuszpenziót kevertetve, visszafolyatós hűtő alkalmazásával 3 óra alatt forrásig melegítünk, majd 16 órán ét forralunk. A szuszpenzíót 80 °C hőmérsékletűre hűtjük és adagonként 78 g elporított NH4C03-t adunk hozzá 5 perc alatt. Mérsékelt füstölgést figyelhetünk meg. Miután 80 °C hőmérsékleten másfél óráig kevertettük, a reakciókeveréket 60 °C hőmérsékletre hűtjük és kovaföldón átszűrjük, 2x100 ml forró vízzel mosva. Az egyesitettt szűrlet és mosófolyadék térfogatát 200 ml-re pároljuk, és egy éjszakán keresztül hagyjuk állni. Hogy a kivált szilárd csapadékot oldatba vigyük, 600 ml 2-propanolt adunk a keverékhez, és 70 °C hőmérsékletre melegítjük. A forró oldathoz aktívszenet adunk, kovaföldön átszűrjük, és a kiszűrt anyagot viz/2-propanol 1:1 arányú forró elegyével mossuk. Az egyesitett szűrlet és mosófolyadék térfogatát 200 ml-re pároljuk, és a vizet 3x300 ml 2- -propanollal elűzzük. A visszamaradt sűrű bepárlási maradékot további 200 ml 2- propanolban hígítjuk, 5 °C hőmérsékletre hűtjük, fél órán keresztük digeráljuk, szűrjük, és a kiszűrt anyagot levegőn szárítjuk. 63,5 g (RS)-4-amino-6-fluorkromán-4-karbonsavat nyerünk (91,2% hozam). Op.: 252-253 °C (bomlik). 6. példa Az (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav előállítását az alábbi módszerek szerint végezhetjük: A) 21,1 g (0,1 mól) (RS)-4-amino-6-fluorkromán-4-karbonsav 250 ml vízben készült szuszpenziójához 2,5 perc alatt adagonként 16,2 g (0,2 mól) kálium-cianátot adunk. A csaknem teljesen feloldódó anyagot 22 órán keresztül 23 °C hőmérsékleten kevertetjük, mialatt a kémhatás pH = 6,8 értékről 9,1 értékre emelkedik, és valamennyi szilárd anyag oldatba megy. Egy óra alatt 19,0 ml tömény sósavat adunk hozzá, a hőmérséklet 25- -29 °C-on tartva, A keletkezett szuszpenziót 1 órán ót pH = 3,2-3,5 kémhatásnál digeráljuk, és a kívánt terméket szűréssel eltávolítjuk, 150 ml vízzel mossuk, levegőn, majd 18 órán keresztül 50-55 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk, 20,0 g terméket nyerve (79% kitermelés). B) 47,2 g (0,2 mól) (RS)-6-fluor-spiro[kromán-4,4’-imidazolin]-2’,5’-dionból, 28 g (0,7 mól) nátrium-hidroxid pelletböl és 600 ml vízből álló reakciókeveréket visszafolyatós hűtő alatt forralunk 40 órán keresztül. A reakciókeveréket 24 °C hőmérsékletre hűtjűk, és a kémhatást pH = 11,8 értékről 6 n sósav hozzáadásával pH = 5,0 értékre állítjuk be. pH = 8 alatt gázfejlödés figyelhető meg. Miután a szuszpenziót pH = 5 kémhatáson kevertetjük 20 percen keresztül, 32,5 g (0,4 mól) kálium-cianátot adunk 2 perc alatt hozzá. A keveréket 20 órán keresztül kevertetjük, és a kis mennyiségű szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és 50 ml vizzel mossuk. Az egyesített szűrlet és mosófolyadék kémhatását pH = 8,5 értékről 6 n sósav hozzáadásával pH = 4,0 értékre állítjuk be. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, meleg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, 39,7 g kivánt termékhez jutva (78% kitermelés). Op.: 198-199 °C (bomlik). 7. példa A 6-f)uoro-4-ureido-kromán-4-karbonsav (R) -(+)-(l-fenil-etil)-aminnal képzett sójának előállításához 10,0 g (39,4 mól) (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavat 40 ml metanolban szuszpendálva kevertetünk 45-50 °C hőmérsékleten. 4 perc alatt 4,87 g (40,1 mmól) (R)-(+)~(l-fenil-etil)-amint adunk 45 metanolban a lúg szuszpenzióhoz, mialatt a szilárd anyag oldatba megy. A melegítófürdót eltávolítjuk, és a reakciókeveréket lassan a környezetének hőmérsékletére hütjük, 16 órán keresztül digeráljuk és kiszűrjük az (S) -6-fluor-4-ureido-kromán-4-kar bonsav (R)-(l-fenil-etil)-aminnal képezett sóját. 6,4 g sóhoz jutunk (86,6% hozam). Op.: 206-210 °C. (oclo25 = +54,3° (c = 0,3, metanol). Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepárolva, 8,3 g sót kapunk, ami az (R)-6-fluoro-4-ureido-kromsn-4-karbonsavnak és az IRS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-kar bonsavnak (R)-(l-fenil-etill-aminnal képzett sójának keveréke. Op.: 198-200 °C. [xJd25 = -35,4° (c = 0,5, metanol). A fenti sókeveréket pH = 10 kémhatású víz és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és az optikailag aktiv amint bepárlással kinyerjük. A vizes fázis kémhatását ezt kővetően pH = 1-2 értékre állítjuk be sósavval, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kevés vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, (R)- és (RS)-6-fluor-4-ureido-kromén-4-karbonsav keverékét kapva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
