196387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-4-kromanon-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból történő regenerálására
10 196387 11 8. példa A 6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav (ÍR, 2S)-(-)-efedrinnel képzett sóit az alábbi módszerek szerint állíthatjuk elő: A) 35,6 g (0,14 mól) 6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav 1,07 liter acetonban készült szuszpenzióját 30 percen át kevertetjük visszafolyatós hűtő alatt forralva (59 °C), majd 54 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz 24,4 g (0,148 mól) (ÍR, 2S)-efedrint adunk egy adagban. A szilárd anyag nagy része feloldódik. 55 °C hőmérsékleten kevesebb, mint két perc alatt gyors kristályosodás indul meg. A szuszpenziót 2 órán keresztül forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd 40 °C hőmérsékletre hűtjük, a kristályos szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, az (S)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav (ÍR, 2S)-efedrinnel képzett sójából 26,1 g-ot nyerve. Op.: 204° (bomlik). [sc]dm = +37,0 (c = 1, metanol). Az anyalúgot szobahőmérsékletűre hűtjük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrve, 1,3 g anyaghoz jutunk. Op.: 180-185 °C (bomlik). [s^d25 = 0 (c = 1, metanol). A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva, 32,9 g anyagot kapunk, ami az (R1-6- -fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav és az (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav (ÍR, 2S)-efedrinnel képzett sóinak a keveréke. Op.: 72-90 °C. [=c]d25 = -55,7° (c = 1, metanol). A sókeveréket 150 ml diklór-metán és 150 ml viz között megoszlatjuk, és a kémhatást pH = 11,5 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, csökkentett nyomáson bepárolva visszanyerjük az (ÍR, 2S)-efedrint. A vizes fázis kémhatását pH = 3-4 értékre savanyítjuk, és az (R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav kivált keverékét szűréssel kinyerjük. Az (S)-6-fluor-4-ureido-4-karbonsav (ÍR, 2S)-efedrinnel képzett sójából 25 g-ot 250 ml ecetban kevertetünk és visszafolyatós hűtő alatt forralunk, majd a szuszpenziót 40 °C hőmérsékletre hűtjűk. A szilárd anyagot kiszűrjük, az (S)-6-fluor-4-ureido-kroraán-4-karbonsav (ÍR, 2S)-efedrinnel képzett tisztított sójából 24 g-ot nyerve. Op.: 205 °C. [ac]d25 = +38,2° (c = 1, metanol). B) 100 g (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4- karbonsavast 374 ml metanolban készült keverékét visszafolyatós hütő alatt forralunk (65 °C) 30 percen, keresztül, majd 59 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött keverékhez 7,42 ml vizet, majd 68 g (ÍR, 2S)-efedrint adunk. Ez erős csapadék-kiválást eredményez. A keveréket 45 percen keresztül viszszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd 27 °C hőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, az (S)-6-fluor-4-ureidokromán-4-karbonsav (ÍR, 2S)-efedrinnel képezett sójából 70,4 g-ot nyerve. [cc]d25 = +44,36° (c = 1,04 metanol). A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva, 116,3 g anyaghoz jutunk, ami az (R)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav és az (RS)-6-fIuor-4-ureido-kromán-4-kar bonsav (ÍR, 2S)-efedrínnel képezett sóinak keveréke. Ez a sókeverék átalakítható a fenti A) módszer végén leirt eljárással, az (R)-6-fluor-4- -ureido-kromán-4-karbonsav és az (RS)-6- -fluor-4-ureido-kromán-4-kar bonsav keverékévé. S■ példa Az (S)-(+)-6-fluor-spiro-[kromán-4,4'-imidazolidin]-2’,5’-dion (szorbinil) előállításához az (S )-6-fluor-4-ureido-kromán-4~karbonsav (ÍR, 2S)-efedrinnel képzett 9,6 g sójából és 68 ml jégecetból álló reakciókeveréket 95 °C hőmérsékleten melegítjük 1 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson és 60 °C hőmérsékleten bepároljuk. 20 g olajos maradékot kapunk, amit 60 °C hőmérsékleten 50 ml vízzel, majd 10 °C hőmérsékleten további 50 ml vízzel hígítunk. A kapott szuszpenzió kémhatását 4 n nátrium-hidroxiddal pH = 4,5 értékre állítjuk be, és a szilárd anyagot kiszűrve, 4,7 g nyers szorbinilt kapunk. Op.: 2 34-240 °C. [*1d25 = -50,5° (c = 1, metanol). 4 g nyersterméket 60 ml forró vízmentes etmolban oldunk, az etanolos oldatot leszűrjük, és 24 °C hőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot kiszűrve, 2,0 g (S)-(+)-6-fluor-spiro-[kromán-4,4'-imidazolidin]-2’,5'-dionhoz jutunk. Op.: 210,5-243,0 °C. [cc]d25 = +55,4° (c = 1, metanol). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a 6-fluor-4-kroraanonnak (R)— -6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsavból vagy az (R)- és az (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav keverékéből történő regenerálására, azzal jellemezve, hogy az (R)-6-f!uor-4-ureido-kromán-4-kar bonsavat vagy az (R)- és az (RS)-6-fluor-4-ureido-kromán-4-karbonsav keverékét vízben vagy vizet tartalmazó oldószerrendszerben fém-permanganáttal reagálhatjuk 10-70 °C hőmérsékleten, pH = 3,0-7,0 közötti kémhatásnál. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fém-permanganátként alkálifém-permanganátot használunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkálifém-permanganátként kálium-permanganátot használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
