196384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,1,3-benzoxadiazol-4-karboxaldehid előállítására
3 196384 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletü 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehid előállítására. A 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehid ismert vegyület [lásd például: D. Dal Monte és munkatársai: Annali di Chimica Roma 60, 801 (1970)]; mivel a vegyület formilcsoportja a 4- -es helyzetben van, alkalmas közbenső termék a 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter (az alábbiakban: „A" vegyület) és a 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidro-2,6- -dimetil-3-(metoxi-karbonil)-piridin-5-karbonsav-izopropil-észter (az alábbiakban: .B" vegyület) és más 4-(2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-diészterek és származékaik előállítására, amelyeket a 0 000 150 számú európai szabadalmi leírásban, valamint a 2 949 491.5 és 2 949 464.2 számú német szövetségi köz társaság beli közrebocsátási iratokban ismertetnek, és amelyek tartalmára az alábbiakban hivatkozunk. E vegyületet többlépéses szintézissel 3- -metil-2-nitro-anilinből kiindulva 4-metil-2,1,3-benzoxadiazolból állították elő. Ez az előállítási mód ipari méretű megvalósításra nem alkalmas, mivel a 3-metíl-2-nitro-anilin vagy ennek prekurzora, a 3-metil-2-nitro-benzoesav nehezen hozzáférhető vegyület. Azt találtuk, hogy a (I) képletű 2,1,3- -benzoxazol-4-karbaldehid magas hozammal állítható elő 2,1,3-benzoxadiazolból a 4-(2,l,3- benzoxadiazolid)-anion útján. Meglepő, hogy az anion képzése során a 2,1,3-benzoxadiazol-gyűrűrendszer nem bomlik, és az így kapott anionnak valamilyen formilezöszerrel végbemenő reakciója specifikusan a gyűrűrendszer 4-es helyzetében következik be. Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) képletű 2,l,3-benzoxadiazoI-4- -karbaldehid előállítására. A találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy a 2,1,3-benzoxadiazolt egy szerves lítiumbázissal a megfelelő 4-(2,l,3-benzoxadiazolid)-sóvá alakítjuk, és az így kapott sót egy N,N-diszubsztituált for mamid-származékkal formilezzük. A szerves alkálibázissal képzett 4- -(2,l,3-benzoxadiazolid)-sót legelőnyösebben úgy formilezhetjük, hogy a dimetil-formamiddal való reagáltatás útján kapott adduktumot hidrolizáljuk. Az aniont ismert módon képezhetjük. Előnyösen erősen bázisos körülmények között dolgozunk. Az anion képzésére használt lítiumbázis célszerűen butil-lítium, lítium-diciklohexil-amid, litium-(2,2,6,6-tetrametil-piperidid), litium-izopropil-ciklohexil-amid és a lítium-diizopropil-amid lehet. E reakciót előnyösen olyan olószerben hajtjuk végre, amely az igen erős bázissal szemben aprotikus-módon viselkedik. Oldószerként előnyösen poláris folyadékot, így tetrahidrofuránt, vagy nem poláris oldószert, például toluolt, benzolt vagy ciklohexánt alkalmazunk. A reakciót célszerűen -50 °C és -100 °C közötti hőmérséklettartományban, célszerűen vízmentes körülmények között, előnyösen közömbös gázatmoszférában játszatjuk le. A 4-(2,l,3-benzoxadiazolid)-sók nemcsak a 2,l,3-benzoxadiazol-4-karbaldehid, hanem számos, változatos szerkezetű, farmakológiai szempontból hatásos 4-szubsztituált 2,1,3- benzoxadiazol-származék előállítására is alkalmas közbenső termékek. E sókat a szokásos módon formilezhetjük alkalmas formilezőszer segítségével. E célra előnyösen alkalmazható egy olyan N,N-diszubsztituált formamid-származék, amelyben a szubsztituensek egyike alkil-, például metilcsoport. Ilyen formamid-származék például a dimetil-forrnamid vagy az N-metil-N-fenil-formamid. E reakciót előnyösen valamilyen aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, toluolban, benzolban vagy ciklohexáuban hajtjuk végre. Előnyösen úgy járunk el, hogy az anion oldatát a diszubsztituált formamidhoz adagoljuk. E reakciót célszerűen -30 °C és -100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen vízmentes körülmények között, közömbös gázatmoszféréban játszatjuk le. A reakcióelegy hidrolízisét a szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy előnyösen -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten vizet adunk hozzá. Az igy kapott aldehidet ismert módon - például kristályosítás, vákuumdesztilláció vagy biszulfit-adduktum képzése útján - elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. Kívánt esetben természetesen elkülönítés nélkül is felhasználhatjuk további reakciókhoz. Amint fentebb említettük, a 2,1,3-benzoxadiazol-4-karbaldehid hasznos közbenső termék számos, változatos szerkezetű vegyület - igy az említett .A' és .B- vegyületek - előállítására. Ezeket az .A" és .B" vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a formilcsoport oxo-egységét megfelelő amino-bivinilén-csoporttal helyettesítjük, igy általában a (II) általános képletű dihidropiridinszármazékokhoz jutunk, ahol Rí és R2 jelentése 1-4 szénatcmos alkilcsoport. A (III általános képletű vegyületek előállítási eljárását részletesen ismerteti a 0 000 150 számú európai szabadalmi leírás, valamint a 2 949 491 számú és 2 949 464 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátás! iratok. így például az .A’ vegyület előállítása céljából az 1,4-dihidropiridincsoportot acetecetsav-etilészterből és valamilyen ammóniumsóból képezzük. A .B' vegyület előállítása céljából az 1,4-dihidropiridincsoportot célszerűen acetecetsav-izopropil-észterböl és ß-amino -krotonsav-metil-észterböl állítjuk elő. Ipari méretekben a reakciót oldatban hajtjuk végre; oldószerként például etanol, dioxán, ciklohexán, dimetil-formamid, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
