196382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-diketo-piperazin származékok előállítására
5 19G382 G általános képletnek felel meg, amelyben X1 és X2 halogénatom és R4 jelentése a fenti, és valamely bázis jelenlétében a helyettesitett vagy helyettesítetlen 2,5-diketopiperazint képezzük, A találmány szerinti eljárást a továbbiakban részletesebben is ismertetjük. Munkánk során kidolgoztunk egy eljárást helyettesített és helyettesitetlen 2,5-diketopiperazin-származékok nagy hozammal és nagy termelékenységgel való szintézisére, amely abban áll, hogy helyettesitett vagy helyettesítetlen glicin-amidot halogén-acetil-halogeniddel reagáltatunk. Jóllehet nem kívánunk bármiféle elméletet felállítani, mégis úgy véljük, hogy egy lineáris közbenső vegyület keletkezik a glicin-amid és a halogén-acetil-halogenid kondenzálásóval. Ez a közbenső vegyület az alábbi általános képlettel ábrázolható: R4 0 R2 R3 0 I II I ) II X1 - CH - C - N - CH - C - NH - K1 amelyben X1, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti. Úgy véljük, hogy a közbenső vegyület ciklizálódik valamely erős bázis jelenlétében és 2,5-diketopiperazin-származékot alkot. A találmány szerinti eljárás gazdaságosan megvalósítható és különösen előnyös, mivel lehetővé teszi fázisátvivő katalizátor elhagyásét a 2,5-diketopiperazin-származékok kialakulásánál. Általában a glicinamid az alábbi általános képlettel írható le, H 0 R3 H I II / I rí _ N - C - CH - N - R2 amelyben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott. így abban az esetben, ha R1 és/ /vagy R2 alkilcsoportot képvisel, akkor az például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil- vagy n-pentil-csoport lehet. Abban az esetben, ha R1 és/vagy R2 csoportot jelent, az akkor előnyösen benzilcsoport. A halogén-acetil-halogenid reagens az alábbi általános képletnek felel meg, R4 0 I II X1 - CH - C - X2 amelyben X1 és X2 mindegyike halogénatom és R4 jelentése a fenti. Az R3 és R4 által képviselt specifikus szubsztituensek az etil-, propil-, n-butil-, n-hexil- és a fenilcsoport. Előnyösen azonban R3 és R4 hidrogénatomot jelent és a halogén-acetil-halogenid reagens az alábbi általános képlettel írható le, 0 II X1’ - CH2 - C - X2’ amelyben X1 és X2’ egymástól függetlenül klór- vagy brómatom. A halogén-acetil-halogenid vegyület elsősorban klóracetil-klorid. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél az N,N’-diszubsztítuált glicin-amid reagenst előnyösen feloldjuk valamely szerves oldószerben és a halogén-acetil-halogenidet lassanként, például cseppenként, hozzáadjuk az oldathoz. Oldószerként olyan szerves oldószert használunk, amely közömbös a halogén-acetil-halogeniddel szemben a reakciókörülmények között. A legelőnyösebben toluolt vagy xilolt használunk reakcióoldószerként. A 2,5-diketopiperazin képzését hidrogénhalogenidet megkötő szer jelenlétében végezzük. Számos hidrogénhalogenidet megkötő szer ismert a szakterületen. Előnyösen olyan nem-nukleofil bázist használunk, amelyet beviszünk a helyettesített vagy helyettesítetlen glicin-amidot tartalmazó oldatba még a halogén-acetil-halogenid hozzáadása előtt. A nem-nukleofil bázis halogénhidrogént megkötő szerként szolgál és számos esetben elősegíti a kezdeti kondenzációt a helyettesített vagy helyettesítetlen glicin-amid és a halogén-acetil-halogenid között. Általában, ha nem-nukleofil bázist használunk, bázisként valamely erősebb bázist ezt követően adagolunk a kívánt termék képzése végett. A kezdeti kondenzáció gyorsan és lényegében mennyiségileg végbemegy. Ennek megfelelően a reakcióba bevitt halogén-acetil-halogenid mennyisége rendszerint és előnyösen egyenlő a kezdetben betáplált glicin-amiddal. A nem-nukleofil bázis előnyösen valamely szerves amin, igy például trietil-amin vagy piridin. Más változatban a helyettesített vagy helyettesítetlen glicin-amídot magát feleslegben használhatjuk nemnukleofil bázisként. A reakcióba bevitt bázis mennyisége (vagy glicin-amid esetében, a felesleg, amelyen felül reagál a halogén-acetil-halogeniddel) legalább körülbelül egy egyenértéknyi bevitt halogén-acetil-halogenidre számitva. A halogén-acetil-halogenid adagolása előtt vagy alatt, a rendszer hőmérsékletét legfeljebb szobahőmérsékleten, előnyösen azonban 0-15 °C-on tartjuk jeges fürdőben vagy hűtőszekrényben. A halogén-acetil-halogenid beadagolása után a hőmérsékletet szobahőmérsékletre vagy valamivel afölé engedjük emelkedni. Ezen a ponton kis menynyiségű fázisátvivő katalizátort adhatunk adott esetben a reakció-rendszerhez, ez a mennyiség körülbelül 0,1-3 tömeg% a betáplált helyettesített vagy helyettesitetlen glioin-amid mennyiségére számítva. Előnyösen azonban a fázisátvivő katalizátort teljesen elhagyjuk. Ezután lúgot, előnyösen NaOH-L vagy KOH-t, adunk az elegyhez a ciklizálódás elősegítése érdekében. Erre a célra poralakú lúgot vagy 50%-os vagy nagyobb töménységű vizes oldatot használhatunk. Abban az esetben, ha porított lúgot használunk, akkor köíülbelül 1-2 mólt táplálunk be minden mól termékre számítva. Az esetben pedig, ha 50%-os lúgoldatot alkalmazunk, akkor legalább 4 mólt kell használnunk. A ciklizálás 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
