196382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-diketo-piperazin származékok előállítására
7 19638',; 8 teljessé tétele érdekében a rendszert körülbelül 50 °C és 150 °C közötti, előnyösen 75- -90 °C hőmérséklettartományba eső hőmérsékleten melegítjük 1-3 óra hosszat. A 2,5-diketopiperazin terméket hagyományos módon kinyerjük egyszerű fázisszétválasztással, a szerves fázist szárítjuk (például vízmentes magnézium-szulfát felett) és az oldószert lehajtjuk. Más változatban, igy ha valamely N,N’-szubsztituált 2,5-diketopiperazint használunk a glifozát vagy a glifozát prekurzorok szintézisénél, akkor a terméket tovább reagáltatjuk az oldószer eltávolítása után. igy például a terméket átalakithatjuk N-szubsztituált glicinné vagy N-szubsztituált glifozáttá Miller és Taylor módszere (D-2430), valamint Miller, Reitz és Pulwer módszere (D-2431) szerint. Jóllehet különösen hasznos szimmetrikus l,4-dialkil-2,5-diketopiperazinok előállítására, amelyek a glifozát-szintézishez használhatók, a találmány szerinti eljárás előnyös módszert szolgáltat asszimmetrikus 1- és/vagy 4- -szubsztituált 2,5-diketopiperazinok előállítására is. Ilyen esetben az eljárásnál olyan glicin-amidot választunk ki, amely már kezdetben tartalmazza a különleges R1 és R2 kívánt szubsztituenseket. Ezt a glicin-amidot halogén-acetil-halogeniddel kondenzáljuk és a keletkező közbenső vegyületet alkália jelenlétében ciklizáljuk és így nagy konverzióval a kívánt terméket kapjuk. Az esetben ellenben, ha a szintézist két különböző oc-halogén-karboxamidból végezzük, amelyhez Okawara vagy Cavicchioni módszerét használjuk, akkor a kívánt aszimmetrikus termék elegyét kapjuk két melléktermékkel, amelyek egyikében mindkét nitrogén R'—el van helyettesítve, és másikban a két nitrogén R2-vel van helyettesítve. Ezen túlmenően a jelen módszer lehetővé teszi aszimmetrikus 3- és/vagy 4-szubsztituált 2,5-diketopiperazinok specifikus előállítását, amelyek az ismert módszerek esetében a termékek nem kívánt elegyeit eredményeznék, ahogy fent leírtuk. A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak. 1. példa 50 ml toluolt, 3,96 g (0,025 mól) N,N’-diizopropil-glicin-amidot és 2,53 g (0,025 mól) trietil-amint beviszünk egy 100 ml-es gömblombikba, amelyet mágneses keverővei és adagoló tölcsérrel szereltünk fel. A lombikot 0-5 °C-ra hűtjük jeges fürdőben és az adagoló tölcsér segítségével cseppenként hozzáadunk 2,83 g (0,025 mól) klór-acetil-kloridot. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és körülbelül 30 percig keverjük, majd szűrjük. A szürletet egyesítjük és egy 500 ml-es Morton-lombikba visszük, amelyet hőmérővel, visszafolyató hűtővel és mechanikus keverővei szereltünk fel. Ezt követően 2,0 g (0,050 mól) porított nátrium-hidroxidot adunk a lombikba és a reakcióelegyet erőteljesen keverjük és 80 °C-on melegítjük egy óra hosszat. Azután a reakcióelegyet szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon 4,69 g (94,4%) l,4-diizopropil-piperazin-2,5-diont kapunk fakófehér színű szilárd anyag alakjában. A szilárd anyagot etanolból át.kristályositjuk és így fehér színű, kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 177-180 °C-on olvad. A termék elemzési eredményei a következők: *H NMR (CDCla, TMS, 90 MHZ), & 4,77 (septet, J = 7Hz, 2H), 3,83 (s, 4H), 1,15 (d, J = 7HZ, 12H); Analízis C10H1SN2O2 képletre: számított: C 60.58; H 9.15; N 14.13%; (198.27) talált : C 60.49; H 9.16; N 14.10% MS, m/e = 198 (alap). 2. példa 15,6 g (0,1 mól) NjN’-diizopropil-glicin-amidot, 50 ml metilén-klorídot és 50%-os ’80 g) nátrium-hidroxid-oldatot beviszünk egy gömblombikba és jeges fürdőben hűtjük. Ezután 11,2 g (0,1 mól) klór-acetil-kloridot adunk cseppenként az elegyhez és utána a -eakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Ekkor 0,45 g benzil-trietil-ammónium-kloridot adunk a reakcióelegyhez és az egészet 1,5 óra hosszat keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist kalcium-klorid felett szárítjuk és az illékony részeket eltávolítjuk, így 15,8 g 1,4-diizopropil-piperazin-2,5-diont kapunk. Kitermelés "9,6%. 3. példa 7,91 g (0,05 mól) NjN’-diizopropil-glicin-amidot, 70 ml toluolt és 5,06 g (0,05 mól) trietil-amint beviszünk egy 500 ml-es Morton-lombikba, amelyet mechanikus keverővei, adagoló tölcsérrel és hőmérővel szerelünk fel. A keletkező elegyet jeges fürdőben hűtjük és lassú ütemben az adagoló tölcséren át cseppenként hozzáadunk 5,65 g (0,05 mól) klór-acetil-kloridot. A klór-acetil-klorid hozzáadásának a befejezése után a lombikot szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és egy óra hosszat keverjük. A lombikba ezután beviszünk hat egyenértéknyi (12,0 g) szilárd, porított nátrium-hidroxidot. Az adagoló tölcsér helyére visszafolyató hűtőt teszünk és az elegyet erőteljesen keverjük és 70 °C-ra melegítjük. A keverést és a melegítést 1,5 óra hosszat folytatjuk, utána az elegyet lehűtjük és szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot inetilén-kloriddal mossuk, a szűrleteket és a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
