196378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)piridazinon származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196378 4 A találmány tárgya eljárás új 3/2H/-piridazinonszármazékok előállítására, amely vegyületek antagonizmust mutatnak a hórgi simaizmok kontrakcióját kiváltó, lassan reagáló anafilaxiás anyaggal (továbbiakban: SRS-A) szemben és igy jól használhatók allergiaellenes hatóanyagként; a találmány tárgya továbbá eljárás az új 3/2H/-piridazinonszármazékok legalább egyikét hatóanyagként tartalmazó allergiaellenes gyógyászati készítmények előállítására. Kóroktanilag az SRS-A alapvetően kórokozó jellegű anyagnak tekinthető, amely akut allergiát idéz elő, pl. bronchiális asztmát vagy allergiás orrnyálkahártya-gyulladást (rhinitis). Ezért várható, hogy az olyan gyógyászati készítmény, amely ellensúlyozni képes az SRS-A farmakológiai hatásét, vagyis amely SRS-A antagonista, jól használható allergiaellenes hatóanyagként. Mindezideig azonban csak nagyon kevés gyógyászati hatóanyag vált ismeretessé, amely SRS-A antagonista hatást mutatna, s ezeknek ilyen hatású gyakorlati alkalmazásáról még nem számoltak be. A jelen találmány szerint előállítható új vegyűletekhez valamelyes hasonlóságot mutatnak egyes forrásokban már ismertetett piridazinonszármazékok. (a) forrás: Chemical Abstracts, 78, 4639 dg, amely referál az CA- 784,639 lsz. szabadalmi leírásról. Az (a) forrásban leírt 3/2H/-piridazinonszármazékoknál a 2-helyzetben hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport; a 4- -helyzetben klór- vagy brómatora; az 5-helyzetben benzil-aminocsoport van. Az (a) forrás azonban csak e vegyületek herbicid hatékonyságára utal, nincs utalás gyógyászati alkalmazására, illetve farmakológiai hatékonyságára. (b) forrás: Chemical Abstracts, 62, 2773b, amely referál a Bull. Soc. Chim. France 9. kötet /1964/ 2124-32. oldalain megjelent cikkről; az abban ismertetett 3/2H/-piridazínonszármazékoknál a 2-helyzetben hidrogénatom vagy dietil-amino-etilcsoport; a 4-helyzetben klóratom; és az 5-helyzetben benzil-aminocsoport van. A (b) forrás sem tesz említést gyógyászati alkalmazásról, illetve farmakológiai hatékonyságról. (c) forrás: DE-1 670 169 sz. szabadalmi bejelentés, amelyet 1970. november 5-én hoztak nyilvánosságra. A (c) forrásban ismertetett 3/2H/-piridazinonszármazékoknál a 2- -helyzetben hidrogénatom, alifás, cikloalifás, aril-alifás vagy aromás csoport, a 4-helyzetben klór- vagy brómatom és az 5-helyzetben aralkil-aminocsoport van. A (c) forrás ismertet egy eljárást piridazinonszármazékok olyan csoportjának előállítására, amely csoport körébe a fent említett vegyületek is tartoznak, továbbá e vegyületek alkalmazását mezőgazdasági vegyszerekként, gyógyszerek és festékek előállításánál alkalmazható köztitermékekként, illetve egyéb vegyületek előállításának kóztitermékekként. Kincs azonban említés a (c) forrásban az ilyen vegyületek farmakológiai hatékonyságáról, nincsenek is adva konkrét példák ilyen vegyületekre és ilyen vegyületek nincsenek konkrétan ismertetve. Kutatásaink során különböző vegyületeket állítottuk elő, amelyeket azután SRS-A antagonista hatásra nézve vizsgáltunk és meglepetéssel tapasztaltuk, hogy SRS-A antagonista hatást mutatnak - és igy allergiaellenes hatóanyagokként hasznosíthatók - az olyan 3/2K/-piridazinonszármazékok - és gyógyászatiig elfogadható sóik -, amelyek (I) általános képletében Rí jelentése hidrogénatom, metilcsoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, 2,2,2-trifluor-etilcsoport /-CH2CF3/, -/CH2/.C02R3 általános képletű csoport, amely képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és m jelentése 1-4 értékű egész szám vagy -/CH2/nA általános képletű csoport, amely képletben n jelentése 2-6 értékű egész szám és A jelentése hidroxilcsoport vagy -N/R4/2 általános képletű aminocsoport, amely képletben R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése klór- vagy brómatom; Yi és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, -ORs általános képletű csoport, amely képletben Rs jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy a láncvégen fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, -CO2R6 általános képletű csoport, amely képletben Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, -N/R7/z általános képletű csoport, amely képletben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -SRa általános képletű csoport, amely képletben Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és Y3 jelentése halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, -ORs, -CO2R«, -N/R7/2 vagy -SRa általános képletű csoport, amely képletekben R5-R8 jelentése a már megadott. A továbbiakban a találmány szerint elóéllícható (I) általános képletű új vegyületek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
