196371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196371 8 250-350 g súlyú Albino tengerimalacok szivét használjuk a vizsgálatban. Az állatokat fejükre való ütéssel megöljük, mellkasukat felnyitjuk, a szabaddá vált aortába fémkanült kötünk be és a bal pitvart felnyitjuk. A szivet a tüdővel elválasztjuk a mellkastól, és az aorta-kanülön keresztül a perfúziós berendezéshez csatlakoztatjuk. A tüdőt elválasztjuk a hilusoktól. Perfúziós közegként Krebs-Henseleit-oldatot (2) (118,5 mmól/liter NaCl, 4,75 mmól/liter KC1, 1,19 mmól/liter KH2PO4, 1,19 mmól/liter MgS04, 25 mmól/liter NaHC03, 0,013 mmól/liter NaEDTA) alkalmazunk, amelynek a CaCl2-koncentrációját szükség szerint változtatjuk, általában ez 1,2 mmól/liter glükóz. Energiaszolgáltató szubsztrátumként 10 mmól/liter glükózt alkalmazunk. A perfúzió előtt az oldatot szemcsementesre szűrjük. Az oldatot karbogénnel (95% oxigén + 5% széndioxid) fúvatjuk ét a pH-érték fenntartása céljából. A sziveket állandó átáramlás mellett (10 ml/perc) 32 °C hőmérsékleten görgős nyomószivattyúval perfundáljuk. A szív működésének a meghatározásához folyadékoszlopon keresztül nyomásfelvevővel összekötött, folyadékkal töltött latex ballont a bal pitvaron keresztül a bal ventrikulába vezetünk. A perfúziós nyomást nyomásfelvevóvel regisztráljuk, amely a szív előtt a perfúziós rendszerrel kapcsolatban van. Ilyen körülmények között a perfúziós nyomás csökkenése a koszorúér tágulását jelzi. A találmány szerint előállított vegyületeket megfelelő hígításban infundáljuk a perfúziós rendszerbe, kevéssel az izolált szív előtt. A példa , Ellenálláscsökkenés 10'6 g/ml száma koncentrációnál (%) 2.- 39 6.- 8 11.- 21 13.- 33 27.- 21 28.- 83 A találmány szerint előállított új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk a szokásos készítményekké. Ilyenek a tabletták, a kapszulák, a drazsék, a pirulák, a granulátumok, az aeroszolok, a szirupok, az emulziók, a szuszpenziók és az oldatok. A készítmények előállításához inert, nem-toxikus, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokat vagy oldószereket alkalmazzuk. A készítményekben a gyógyászatilag hatásos vegyület mintegy 0,5-90 súly% összkoncentrációban van, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő, hogy a szükséges adagolási mennyiséget elérjük. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/ /vagy hordozóanyagokkal keverjük össze adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek együttes alkalmazásával, és ha higitószerként vizet alkalmazunk, akkor adott esetben segédoldószerként szerves oldószereket használunk. A segédanyagokként például a következőket említjük: viz, nem-toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok, (például földimogyoróolaj, szezámolaj), alkoholok, (például etil-alkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, így például természetes kózetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus, lisztfinomságúra őrölt anyagok (például nagydiszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukor (például nyerscukor, tejcukor vagy szólócukor), emulgeálószerek (például polioxietilén-zsirsav-észterek), polioxietilén-zsiralkohol-éterek (például lignin, szulfit-szennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és sikosítóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). A készítményeket ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlingválisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetén a tabletták magától értetődően a felsorolt anyagokon kívül tartalmazhatnak további adalékokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, valamint egyéb adalékanyagéi— kát, így keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatin és hasonló anyagokat. A tablettázásnál alkalmazhatunk sikositóanyagokat is, így például magnézium-sztearátot, rátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Orálisan alkalmazásra kerülő vizes szuszpenziók és/ /vagy elixírek a hatóanyag és a megadott segédanyagok mellett különböző izjavító anyagokat és színezéket is tartalmaznak. Parenterális alkalmazás esetén az oldatok a hatóanyag mellett megfelelő folyékony hordozóanyagokat tartalmaznak. Általában intravénás adagolás esetén mintegy 0,001-1 mg/kg, előnyösen 0,01- -0,5 mg/kg testsúly mennyiségű hatóanyagot, c ralis adagolásnál mintegy 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testsúly mennyiségű hatóanyagot adagolunk a kívánt cél eléréséhez. Bizonyos esetekben ennek ellenére szükséges a megadott mennyiségektől eltérni, mégpedig a testsúly, az alkalmazás módja, a beteg gyógyszerrel szembeni viselkedése, illetve a készítmény fajtája az adagolás időpontja, illetve intervalluma függvényében, így egyes esetekben elegendő, ha az említett mennyiségeknél kevesebb mennyiséget alkalmazunk, más esetekben pedig a felső határt is át kell lépni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
