196370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 370 2 A találmány tárgya eljárás terápiásán használható új piperidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint az (I) általános képletű piperidinszárniazékokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat, így savaddíciós sóikat állítjuk elő; a képletben R1 tionilcsoport vagy adott esetben halogén-, előnyösen fluor- vagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénalomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; R2 hidrogénatom, halogén-, előnyösen fluoratom, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 hidrogénatom, halogén-, előnyösen fluoratom, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport vagy egy (11) általános képletíí csoport, amelyben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 3-6 szénatomos cikloalkü-, hidroxi-metil-, karboxi- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és O II W karbonilcsoport (—C—) vagy hidroxi-metilén-csoport (-CH(OH)—]. Az R6 szimbólummal definiált cikloalkil-csoport előnyösen például ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport. Kiváltképpen fontosán azok az (1) általános kcplctű piperidin-származékok, amelyek képletében R1 tienilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, R2 hidrogén- vagy halogénatom, R3 ciklohexil- vagy 1—4 szénatomos ajkil-, előnyösen izopropil- vagy terc-butil-csoport. Ha R3 jelentése egy (II) általános képletű csoport, akkor előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R4 és R5 mindegyike metilcsoport és R6 karboxiesoport. Az említett halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom. Elsősorban előnyös vegyületek a 4-difenil-metoxi-l-(3-(4-tcrc-butil-bcnzoil)-propilj-piperidin, 4-difenil-metoxi-a-(4-terc-butil-fenil)-l-piperidin-butanol, 4-di(4-fluor-feníl)-metoxi-l-(3-(4-terc-butil-benzoil)-propilj-pipcridin, 4-[a-(2-tienil)-benzil-oxí]-l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil-piperidin, 4-difenil-metoxi-a-(4-ciklohexil-fenil)-l-piperidin-butanol és 4-dífenil-metoxi-l-[3-(4-izopropil-benzoil)-propil-piperidin. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli módja szerint az (I) általános képietű piperidin-származékokat, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében R3 egy (II) általános képletű csoport és ebben a csoportban R6 hidroxi-metil- vagy karboxiesoport, tehát a (III) általános képletű pipcridin-szárpiazékokat - a képletben R’, R2 és W az (1) általános képlet szerinti jclcntésűek és R3' hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 5—6 szénatomot tartalmazó ciklo alkil-csoport vagy egy (11) általános képletű csoport, amelyben R4 és Rs a fenti jelentésűek és R6 3-6 szénatomos cikloalkü- vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport - úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű halogcnidet — a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek és X klór- vagy brómatom - egy (V) általános képletű N-szubsztituált 4-hidroxi-piperidinnel — a képletben W és R3' a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, például toluolban, xilolban, dioxánban, metil-izobutil-ketonban vagy N,N-dimetil-formamidban, 80-140 °C hőmérsékleten és savelvonó szer, így egy alkálifémkarbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. A (IV') általános képletű kiindulási halogenidek önmagukban ismert módon előállíthatók, például úgy, hogy egy (VI) általános képletű hidroxivegyületet — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - közömbös szerves oldószerben egy foszfor- vagy tionil-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatunk. Az (V) általános kcplctű N-szubsztituált-4-hidroxi-piperidin kiindulási anyagokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy 4-hidroxi-piperidint egy (VII) általános képletű halogeniddel - a képletben W, R3' és X a fenti jelentésűek — szerves oldószerben, így toluolban, dioxánban, xilolban, metil-izobutil-ketonban vagy N,N-dimetil-formamidban, 80-140 °C hőmérsékleten, savelvonó szer, így alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében kondenzálunk. A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja szerint az (I) általános képletű piperidin-származékokat, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében R3 egy (II) általános képletű csoport és ebben a csoportban R8 hidroxi-metil- vagy karboxiesoportot jelent, vagyis a (11!) általános képletű piperidin-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű fenil-metoxi-piperidin-származékot a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek - egy (VII) általános képletű halogeniddel reagáltatunk. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, például toluolban, dioxánban, xilolban, metil-izobutil-ketonban vagy N,N-dimetil-formamidbar, 80—140 °C hőmérsékleten, savelvonó szer, így alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. A (VIII) általános képletű fenil-metoxi-piperidinszármazék kiindulási anyagokat előállíthatjuk úgy, hogy egy (IV) általános kcplctű halogenidei kondenzálunk l-ctoxi-karbonil-4-htdroxi-piperidinncl a2 (1) általános képletű piperidin-származékoknak a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójára leírtakkal azonos reakciókörülmények között, és az így kapott (IX) általános képletű köztiterméket - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek — szerves oldószerben, például etanolban vagy izopropanolban, az oldószer forrási hőmérsékletén nátrium- vagy kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás egy következő kiviteli módja szerint az (I) általános képletű piperidir. származékokat, amelyek képletében R1, Rz és W a fenti jelentésűek és R3 egy (II) általános képletű csoport és ebben a csoportban RB karboxiesoport, vagyis a (X) általános képletű vegyületeket —a képletben R\ fi2, R4, R8és W a fenti jelentésűek — a megfelelő (IX) általános kcplctű alkilészterekből — a képletben R 1—4 «sénatomos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
