196370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196 370 4 hidrolízissel állítjuk elő, például úgy, hogy az alkilésztereket közömbös szerves Idószerben, így metanolban vagy etanolban vagy vízben, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten nátrium- vagy kálium-hidroxíddnl, sósavval vagy kénsavval rcagáltatjuk. A (XI) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R(, R2 és X jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben W jelentése a fenti és R3' egy (XII) általános képletű csoport, amelyben R4, Rs és R7 a fenti jelentésűck - reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás egy következő kiviteli módja szerint az (I) általános képletű piperidin-származékokat, amelyek képletében R1 és R2 a fenti jelentésfiek, R3 egy (II) általános képletű csoport és ebben a csoportban R6 hidroxi-metil-csoport és W karbonilcsoport, vagyis a (XIII) általános képletű piperidinszármazékokat - a képletben R1, R2, R4 és R5 a fenti jelentésűek - úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű, megfelelő vegyület - a képletben R\ R2, R4 és R5 a fenti jelentésűek és R8 hidrogénatom vagy alkil-,'előnyösen rövid szénláncú alkilcsoport -, amelynek karbonilcsoportja etilén-ketál alakban védett, karboxi- vagy alkoxi-karbonilcsoportját hidroxi-metilcsoporttá redukáljuk, és az így kapott (XV) általános képletű hidroxi-metil-származékot - a képletben R1, R2, R4 és R5 a fenti jelentésűek - savas hidrolízisnek alávetve kapjuk a megfelelő (XIII) általános képletű piperidin-származékot. A (XIV) általános képletű vcgyiiletek karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportjának a redukcióját előnyösen diboránnal Vagy lítium-alumínium-hidriddel végezzük közömbös szerves oldószerben, így dietil-éterben, diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20-80 °C hőmérsékleten. A (XV) általános képletű vegyületek savas hidrolízisét előnyösen sósavval vagy kénsavval, vízben, metanolban vagy etanolban, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ugyanezt a savas hidrolízises eljárást alkalmazhatjuk azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében R3 hidrogén- vagy halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 5-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport és W karbonilcsoport, vagyis a (XVI) általános képletű piperidin-származékoknak az előállítására, amelyek képletében R' és R2 a fenti jelentésűek és R3" hidrogén- vagy halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 5-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport. Ebben az esetben a savas hidrolízist a megfelelő (XVII) általános képletű dioxolán-származékokból — a képletben R1, R2 és R3" a fenti jelentésűek - kiindulva, a (XV) általános képletű vegyületek re leírt körülmények között végezzük. Azokat az (I) általános képletű piperidin-származékokaí, amelyek képletében R' és R2 a fenti jelentésűek, R3 egy (II) általános képletű csoport és ebben a csoportban R® hidroxi-metil-csoportot jelent és W hidroxi-metiicn-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (XVIII) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R4, R‘ és R8 a fenti jelentésűek - karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportját hidroxi-metilcsoporttá redukáljuk. Az előző bekezdésben definiált (1) általános képletű pipe rid in-számi azé kokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő (XIX) általános képletű vegyület - n képletben R\ R2, R4, R5 és Ri a fenti jelentésűek - karboxivagy alkoxi-karbonil-csoportját és karbonilcsoportját redukáljuk. Ebben az esetben a karbonil- és a —COOR8— csoportot egyidejűleg redukáljuk hidroxi-mctilén-, illetve hidroxi-mctil-csoporttá. A (XVIII) vagy (XIX) általános képletű kiindulási vcgyiiletek redukcióját végezhetjük a (XIV) általános képletű vegyületek redukciójára az előzőekben ismertetett módon és reakciókörülmények között. A találmány szerinti eljárás egy következő kiviteli módja szerint azokat az (I) általános kcpletű piperidinszármnzékokat, amelyek képletében R\ R2 és R3 a képletre megadott jelentésűek és W hidroxi-metiléncsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyület - a képletben W karbonilcsoport — karbonilcsoportját hidroxi-metilén-csoporttá redukáljuk. A redukciót előnyösen nátrium-bórhidridde! végezzük közömbös szerves oldószerben, így metanolban vagy etanolban, 20 °C cs az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű piperidin-származékokat önmagukban ismert eljárásokkal savaddíciós sókká alakíthatjuk, például úgy, hogy a bázisos vegyületeket megfelelő oldószerekben, így alkoholokban, éterekben vagy klórozott szénhidrogénekben savakkal reagállaljuk. Megfelelő savaddíciós sók a szervetlen savakból származó sók, például a hidrokloridok és szulfátok és a szerves savakból származó sók, például a fumarátok, acetátok és a szerves savakból származó sók, például a fumarátok, acetátok, szukcinátok és citrátok. Azok az (I) általános képletű piperidin-származékok, amelyek képletében R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent és ebben a csoportban R6 karboxiesoport, alkáli- vagy alkáliföldfémekkel szintén képezhetnek gyógyszerészetileg elfogadható sókat. Ezeket a sókat úgy képezzük, hogy valamely (I) általános képletű savszármazékot alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidroxiddal rcagáttatunk, oldószerként vizet, metanolt vagy etanolt használva, 20-80 °C hőmérsékleten. Az (I) általános képletű piperidin-származékok erős szelektív hisztamin H(-receptor blokkoló és kalciumantagonista tulajdonságokkal rendelkeznek és alkalmasnak bizonyulnak különféle légzőszervi, allergiás és szív- és érrendszeri betegségek kezelésére. így például az új vegyületek in vitro és in vivo lazítják a bronchiális és vaszkuláris simaizmokat és gátolják a noradrenalin, káliumionok és különböző más hatóanyagok összeszorító hatását. A vegyületek gátolják továbbá az intesztinális és tracheális preparátumok válaszreakcióit hiszlaminra, acetil-kolinra és báritim-kloridra és blokkolják a hörgőknek hisztamin-acroszollal előidézett összeszorulását tengerimalacokban, 1 mg/kg állati testsúlynál kisebb, orálisan beadott dózisokban. Az új vegyületek patkányokban anti-anafilaxiás tulajdonságokat mutatnak, gátolják a bőr károsodását számos anafilaxiás mediátorral (hisztamin, 5-hidroxi-triptamin, bradikinin, LCD4 stb.) szemben és antagonizálják a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 63 65 3
