196369. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás N-acilezett L-prolin származékok előállítására
5 196 369 6 vizes-lúgos oldatból a kívánt 3-bróm-(2S)-metil-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidrátot koncentrált sósavoldattal történő savanyítás útján nyerjük ki. 9,8 g (69,5 %) 3-bróm-(2S)-metil-propiönil-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidrátot kapunk, op. 65-69 °C. 5. példa 3-Bróm-(2S)-metil-propioniI-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidrát Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként diklórmetán helyett 80 ml toluolt alkalmazunk és az acilezést -5 és 0 °C között végezzük. 21,3 g (80,7 %) mézszerű anyagot kapunk, amely 3-bróm-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav és 3-bróm-(2R)-metil-propioniI-pirrolidin-(2S)-karbonsav elegye; víz alatt állás és beoltás után kristályosodik. A kristályokat leszűrve 10,0 g (70,9 %) terméket kapunk, op. 64-69 °C. 6. példa 3-Bróm-(2S)-mctil-propionj!-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidrát Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy bázisként trietjlamin helyett 7,91 g (0,1 mól) piridint alkalmazunk. Kitermelés 23,1 g (87,5 %) mézszerfi termék, mely 3-bróm-(2S)-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav és 3-bróm-(2R)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav elegye. A termékhez vizet adva és beoltva állás után a kívánt 3-bróm- (2S) - metil -propionil -pirrolidin - (2S) - karbonsav- monohidrát válik ki, súlya 11,0 g (78,0 %), op. 64-69 °C. 7. példa 3-Bróm-(2S)-metil-propionil-pirroIidin-(2S)-karbonsav-monohidrát 11,5 g (0,1 mól) porított L-prolin és 80 ml diklórmetán elegyéhez keverés közben szobahőfokon körülbelül 5 perc alatt 12,6 ml (10,8 g, 0,1 mól) trimctil-szilil-kloridot csepegtetünk. A trimctil-szilil-klorid hatására a reakcióelegy mintegy 32 °C-ra felmelegszik és az L-prolin oldatbá megy. Ekkor a reakcióelegyhez egyszerre 10,6 g (0,1 mól) porított vízmentes nátriumkarbonátot adunk, s az elegyet keverés közben fél órán át 50 °C-on tartjuk. Ekkor a reakcióelegyet -15 °C-ra hűtjük és fél óra alatt -15 és -10 °C között hozzácsepegtetünk 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mól) racém 3-bróm-2-metil-propionil-kloridot. A hűtést megszüntetjük, a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, majd ezen a hőfokon további 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióeíegyhez 100 ml vizet adunk, pH-ját koncentrált sósavoldattal l-re állítjuk, elválasztjuk, a diklórmetános fázist kirázzuk 50 ml vízzel, majd bepároljuk. Ily módon 19,7 g (74,6 %) mézszerű anyagot kapunk, amely 3-bróm-(3S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav és 3-bróm-(2R)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav elegye. A termékhez vizet adva és beoltva állás után 10,0 g (70,9 %) 3-bróm-(2S)-mctil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidrátot kapunk, op. 65—69 °C. 8. példa 3-Bróm-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsa v- monohidrát Mindenben a 7. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy savmegkötőként nátriumkarbonát helyett 13,8 g (0,1 mól) vízmentes porított káliumkarbonátot alkalmazunk. Kitermelés 20,9 g (79,2 %) mézszerű termék, mely a 3-bróm-(2S)-meti!-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav és a 3-brőm-(2R)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav elegye. A termékhez vizet adva és beoltva, állás után 10,4 g (73,4 %) 3-bróm- (2S) - metil - pirrolidin - (2S) - karbonsav - monohidrát válik ki, op. 64—69 °C. 9. példa 3-Bróm-(2S)-mclil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidrát 11,5 g (0,1 mól) porított L-prolin és 80 ml diklórmetán elegyéhez keverés közben szobahőfokon körülbelül 5 perc alatt 12,6 ml (10,8 g, 0,1 mól) trimetil-szilil-kloridot csepegtetünk. A trimetil-szilil-klorid hatására a reakcióelegy mintegy 32 °C-ra felmelegszik és az L-prolin oldatba megy. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd 0—5 °C között hozzácsepegtetünk 13,75 ml (10,0 g, 0,1 mól) trietilamint. Ekkor a reakcióelegyet —15 °C-ra hűtjük és —15 és -10 °C között hozzácsepegtetünk fél óra alatt 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mól) optikailag aktív 3-bróm-(2S)-metil-propioni!-kloridot. A hűtést megszüntetjük, a reakcióelegyet szobahőfokra hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőfokon további 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióeíegyhez 50 ml vizet adunk, a fázisokat elválasztjuk, a diklórmetános fázist kirázzuk további 50 ml vízzel, majd szárazra pároljuk. Ily módon 22,8 g (86,4 %) mézszerű 3-bróm-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsavat kapunk, mely közvetlenül alkalmas Captopril gyártására. A mézszerű termékhez vizet adva és beoltva állás után kristályos 3-bróm-(2S)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)karbonsav-monohidráthoz jutunk. Súlya 22,0 g (78 %), op. 65—69 °C. 10. példa 3-Bróm-(2S)-metiI-propionil-pirrolidin-(2S)~ -karbonsav-trimetil-szilil-észter és 3-bróm-(2.R)-metil-propionil-pirrolidin-(2S)-karbonsav-trimetil-szilii-észter Mindenben az 5. példa szerint járunk cl, azzal a különbséggel, hogy az acilezés befejezése után a reakcióelegyet nem bontjuk meg 50 ml vízzel, hátiéra ehelyett leszűrjük, majd vákuumban szárazsa pároljuk 33,6 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
