196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 196 365 42 nőit (25 ml) adunk a reakcióelegyhez. A kapott reakcióelegyet ismét lehűtjük jégfürdőn és feleslegben alkalmazott mennyiségű hidrogén-kloridot buborékoltatunk az oldatba. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióclegyct 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, majd 2 órán át keverjük. Az oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 15- 50 %-os etil-acetát/hexán elegyct alkalmazva. így az eritro - metil - 3 - (2 - karbometoxi - etil - tio) - 3 - (2 -dode - cil-fenil)-2-hidroxi-propionátot, a treo-metil-3-(2- -karbometoxi-etil-tio)-3-(2-dodeciI-fenil)-2-hidroxi-propionátot, az eritro-3-(2-karbometoxi-etil-tio) - -3-(2-dodecil-feni!)-2-hidroxi-propionamidot és a treo - 3 - (2 - karbometoxi - etil - tio) - 3 - (2 -dodecil -fenil) - -2-hidroxi-propion-amidot kapjuk. Az 1H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. g) Treo-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-propánsav előállítása A 26. f) példa szerinti trco-propionátol (550 mg, 1,18 mmól) feloldjuk metanolban (15 ml) és argon légkörben 0 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathogy hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (4,5 ml, 4,5 mmól). A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó vizes anyagot 0 °C hőmérsékleten híg sósavoldattal megsavanyítjuk. Etil-acctáttal való extrakció, vízmentes nátrium-szulfát felett való szárítás, szűrés és bepárlás után a cím szerinti terméket kapjuk. Etil-acetát/hexán elegyből való átkristályosítás után a tiszta terméket kapjuk, op.: 73,5-75 °C, -logKB =6,1. Elemanalízis a C24H3805S összegképlet alapján: számított: C% 65,72; H% 8,73; kapott: C% 65,33; H% 8,68. h) Eritro-3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-feniI)-2-hidroxi-propánsav előállítása A 26. f) példa szerinti eritro propionátot (205 mg, 0,44 mmól) feloldjuk metanolban (7 ml) és jégfürdőn argon légkörben keverjük. A kapott oldathoz hozzácscpcgtctünk I n nátrium-hidroxid-oldatot (1,75 ml, 1,75 mmól) és a jégfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. A metanolt kisztrippeljük, a visszamaradó anyagot jégfürdőn lehűtjük, híg sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, hűtjük és bepároljuk. A nyers terméket etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk, így a tiszta terméket kapjuk, op.: 67,5-69 °C. Elemanalízis a C24H38OsS összegképlet alapján: számított: C% 65,72; H% 8,73; kapott: C% 65,71; H% 8,83. i) Treo-3-(2-karboxi-etil-tio-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-propionamid előállítása A 26. j) példa szerinti treo-propionamidot (230 mg, 0,51 mmól) feloldjuk metanolban (5 ml) és jégfürdőn argon légkörben keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,6 ml, 0,6 mmól), a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt kisztrippeljük, a visszamaradó anyagot 0 °C hőmérsékleten híg sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük és bepároljuk. így a nyers terméket kapjuk, amelyet etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 97,5-102 °C, -IogKB = 5,3. Elemanalízis a C24H39N04S összegképlet alapján: számított: C% 65,87; H% 8,98; N% 3,20; kapott: C% 65,55; H% 8,66; N%3,11. j) Eritro-3-(2-karboxi-cli!-tio)-3-(2-dodccil-fcni!)-2-hidroxi-propionamid előállítása A 26./) példa szerinti eritro-propionamidoí (210 mg, 0,47 mmól) feloldjuk metanolban (5 ml) és argon légkörben jégfürdőn keverjük. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 1 n nátrium-hidroxid-oldatot (0,6 ml, 0,6 mmól), a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt kisztrippeljük, a visszamaradó anyagot jégfürdőn lehűtjük, híg sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a nyers terméket kapjuk. Etil-acctát/hcxán elegyből való átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 99-100,5 °C, -logKß = 5,5. Elemanalízis a C24H39N04S összegképlet alapján: számított: C% 65,87; H% 8,98; N% 3,20; kapott: C% 66,01; H% 9,02; N% 3,25. Ebben a példában az eritro = a 2S,3R és 2R,3S racemátja és a treo = a 2R,3R és 2S,3S tacemátja. 27. példa 4-Tia-5-(2-dodecil-fenil)-6-(tetrazol-5-il)-hexánsav előállítása a) Etil-2-(tetrazol-5-il)-2-(2-dodecil-benzoil)-acetát előállítása Izopropil-ciklohexil-amin (4,6 ml, 28 mmól) teírahidrofuránban (25 ml) készített oldatát -20 °C hőmérsékleten 2,12 m hexánban készített n-butil-Htiumoldattal (13,2 ml, 28 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, a kapott oldatot lehűtjük —78 °C hőmérsékletre és hozzáadjuk et?!-2-(tetrazol-5-il)-acetátnak (2,17 g, 14 mmól) tetrahidrofuránban (5 m!) és hexametil-foszforamidban (5 ml) készített oldatát A reakcióelegy hőmérsékletét felemeljük —20 °C-ra és az oldatot 1 órán át keverjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
