196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
43 196 365 44 2-Dodccil-benzoil-kloridot készítünk 2-dodccil-benzoesavból (4,06 g, 14 mmól) és nietilén-kloridban alkalmazott felesleges mennyiségű tionil-kloridbó! 23 °C hőmérsékleten 1 óra alatt. Az oldószert lepároljuk, a savkloridot további tisztítás nélkül használjuk fel. A kapott savkloridnak tetrahidrofuránban (15 ml) készített oldatát hozzáadjuk az előzőek szerint előállított dianionnak a hideg oldatához, majd a rcakcióelegyhez további 2,12 m n-butíl-lítium-oldatot (6,6 ml) adunk. Az így kapott oldatot felmelegítjük -20 °C hőmérsékletre, 1 órán át keverjük és hideg 1 n sósavoldatba öntjük. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. b) a-(TetrazoI-5-il)-2-dodecil-acetofenon előállítása A 27. a) példa szerinti vegyületnek (3,5 g, 8,2 mmól) ecetsavban (12 ml) és tömény sósavoldatban (12 ml) készített oldatát 4 órán át vissznfolyatás közben forraljuk. Lehűtés és vízzel (50 ml) való hígítás után a kapott szilárd anyagot szűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot feloldjuk kloroformban, a kapott anyagot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. c) a-(5-Tetrazolil-meti!)-2-dodecil-benzil-alkohol előállítása A 27. b) példa szerinti vegyületnek (2,24 g, 6,3 mmól) etanolban (20 ml) készített oldatát 23 °C hőmérsékleten 4 órán át keverés közben feleslegben alkalmazott mennyiségű nátrium-bór-hidriddel kezeljük. A rcakcióelegyet vízbe öntjük, megsavanyítjuk és éter és etil-acetát elegyével extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot alkalmazva kimossuk a szennyeződéseket, majd etil-acetát/kloroform 4:6 arányú elegyével a cím szerinti terméket kapjuk. d) MetiI-4-tia-5-(2-dodecil-fenil)-6-(tetrazol-5-il)-hexanoát előállítása A 27. c) példa szerinti vegyületnek (0,3 g, 0,84 mmól) trifluor-ecetsavban (5 ml) és mctil-mcrkapto-propionátban (0,5 ml) készített oldatát 20 percig 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd alaposan bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként először a szennyeződések eltávolítására kloroformot, majd a cím szerinti vegyület eluálására etil-acetát/kloroform 1:1 arányú elegyét alkalmazva. e) 4-Tia-5-(2-dodecil-fenil)-6-(tetrazol-5-il)-hexánsav előállítása A 27. d) példa szerinti vegyületnek (200 mg, 0,44 mmól) metanolban (5 ml) és vízben (10 ml) készített elegyét keverés közben 10 %-os nátrium-hidroxidoidalta! (1,5 ml) kezeljük és 9,5 percig 55 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A vegyület szerkezetét az NMR- és tömcgspektrumadatokkal igazoljuk. Az 'H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. 28. példa 2- (2-Ciano-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása a) Metil-2-(2-ciano-eti!-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-acetát előállítása Az l.e) példa szerinti vegyületnek (704 mg, 2 mmól) és 3-merkapto-propionitrilnek (232 mg, 2,66 mmól) metilén-kloridban (5 ml) készített oldatához trietil-amint (3 mmól) adunk és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízzel, 5 %-os kálium-karbonát-oldattal, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. így a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk. b) 2-(2-Ciano-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)-ecetsav előállítása A 28. a) példa szerinti vegyületnek (0,3 g, 0,81 mmól) metanolban (5 ml) és vizes kálium-karbonát-oldatban (5 ml, 3 M) készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk vízben. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk és bcpároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, -logKB = 5,4. Elemanalízis a C23H36N02S összegképlet alapján: számított: C% 70,90; 11% 9,05; N% 3,59; kapott: C% 70,15; H% 9,08; N% 3,90. Az 1H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. 29. példa 3- (2-Knrboxi-etil-tio)-3-[2-(8-fenil-okiil)-fcnil)--2-hidroxi-propánsav előállítása a) Metil-3-[2-(8-fenil-oktil)-feniI]-2,3-epoxi-propionát előállítása A 7. a) példa szerinti vegyületet (2,94 g, 10 mmól) feloldjuk dietil-éterben (25 ml) és a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten argon légkörben keverjük. Az így kapott oldathoz metil-klór-acetátot (1,32 ml, 15 mmól), majd nátrium-metoxidot (810 mg, 15 mmól) adunk. A kapott reakcióelegyet 2,5 órán át jégfürdőn keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez kis mennyiségű vizet adunk, az étcrcs fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 80 g szilikagélen kromatografálju, eluálószerként 5—30 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
