196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
39 1 96 365 40 25. példa 3-(S-glutationil)-3-[2-(8-fenil-oktil)-fenil]-propánsav előállítása 3 - [2 - (8 - Fenil - oktíl) - feni!] - 3 - hidroxi - propánsavat (85 mg, 0,24 mmól, a 13.a) példa szerinti vegyidéiből hidrolízissel állítjuk elő) feloldunk argon légkörben metilén-kloridban (7 ml) és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz glutationt (88 mg, 0,288 mmól) adunk, majd a jéggel hűtött szuszpenzióhoz trifluor-ecetsavat (14 ml) csepegtetünk. A kapott rcakcióeiegyet 0 °C hőmérsékleten két órán át keverjük, majd vákuumban 0 °C hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk trifluor-ecetsavban (10 ml) és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A savat vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot metilén-kloriddal azeotrop desztilláljuk. A kapott nyers terméket feloldjuk 0,3 mólos kálium-karbonát-oldatban (29 ml) és fordított fázisú oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 30 %-os acetonitril/víz elegyet alkalmazva. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizet liofilizáljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyület trikáliumsóhidrátja, —logKB = 5,4. Elemanalízis a C33H42N308S.K.3.1,5 H20 összegképlet alapján: számított: C% 50,49; H% 5,78; N% 5,35; kapott: C% 50,40; H% 5,92; N% 5,27. Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. 26. példa 3-(2-Karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi--propánsav és 3-(2-karboxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil-2-hidroxi-propionamid előállítása a) Etil-3-(2-dodecil-fenii)-propenoát előállítása Az 1. c) példa szerinti vegyületet (3,3 g, 12 mmól) és (karbetoxi-metilén)-trifenil-foszforánt (4,6 g, 13,2 mmól) feloldunk toluolban (50 ml), argon légkörben keverjük és 75 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet tiszta színtelen olajként kapjuk. b) 3-(2-Dodecil-feni!)-prop-2-én-l-ol előállítása A 26. a) példa szerinti vegyületet (4,0 g, 11,6 mmól) feloldjuk toluolban (50 ml) és argon légkörben keverjük. A kapott oldathoz 15 perc alatt hozzácsepegtetünk diizobutil-alumínium-hidridet (16,7 ml, 1,5 mólos toluolban készített oldat, 25 mmól). A maximális hőmérséklet 41 °C. További 15 perc keverés után a reakcióelegyet feldolgozzuk metanolnak (2,9 ml, 70 mmól), majd víznek (1,35 ml, 75 mmól) óvatosan cseppenkénti adagolásával. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez etil-acetátot (100 ml) adunk és a reakcióelegyet 15 percig keverjük, ennek során csapadék válik ki. Szűrés 5s a szűrlet bepárlása után a nyers terméket kapjuk, amelyet 200 g szilikagélen kromatografálunk, eluákizerként 15 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmaz t. így a cím szerinti termeket kapjuk. c) 3-(2-Dodet.l-fenil)-2,3-epoxi-propán-l-on előállítása A 26. b) példa szerinti vegyületet (3,3 g, 10,5 mmól) feloldjuk metilén-kk'idban (100 ml) és argon légkörben szobahőmérséklt.en keverjük. A kapott oldathoz 0,5 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (30 ml) adunk, majd részletekben 45 perc alatt hozzáadunk m-klór-perbenzoesavat (85 %) (2,21 g, 10,9 mmól). 30 percig való keverés után a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A visszamaradó anyagot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 15 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. A cím szerinti vegyületet tiszta színtelen olajként kapjuk. d) 3-(2-Karbometoxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-feni!)-propán-l,2-diol előállítása A 26. c) példa szerinti vegyületet (2,94 g, 9,24 mmól) feloldjuk metanolban (15 ml), amely 2 % trietil-amint tartalmaz és a reakcióelegyet argon légkörben szobahőmérsékleten keverjük. Metil-merkapto-propionátot (1,72 ml, 15,2 mmól) és trietil-amint (3,83 ml, 27,5 mmól) feloldunk metanolban (15 ml) cs a kapott oldatot 10 perc alatt hozzácsepegtetjük az előzőek szerint kapott oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezalatt az oldószert kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. e) 2-(2-Karbometoxi-etil-tio)-2-(2-dodecil-fenil)--acetaldehid előállítása A 26. d) példa szerinti vegyületet (3 g, 6,84 mmól) feloldjuk dietil-éterbcn (13 ml) és szobahőmérsékleten vízfürdőn keverjük. A kapott oldathoz egyszerre hozzáadunk dietil-éterben készített telített perjódsavoldatot (138 ml) és a reakcióelegyet 2 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyet azonnal kromatografáljuk 250 g szilikagélen, eluálószerként 8 %-os etil-acetát/hexán elegyel alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. f) Metil-3-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-propionát és 3-(2-karbometoxi-etil-tio)-3-(2-dodecil-fenil)-2-hidroxi-propionamid előállítása A 26. e) példa szerinti vegyületet (2,5 g, 6,16 mmól) feloldjuk metilén-kloridban (25 ml) és 0 °C hőmérsékleten argon légkörben keverjük. A kapott oldathoz cink-jodidot (200 mg, 0,63 mmól), majd trimetil-szilil-cianidot (0,89 ml, 6,45 mmól) adunk. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert kisztrippeljük és meta-5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66 21
