196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 196 365 32 16. példa 5-(2-Dodecil-fenil)-4-hidroxi-5-(l-metil-5-karboxi-2-imidazolil-tio)-pentáns'av előállítása a) Etil-5-(2-dodecil-fenil)-5-(l-metil-5-karbometoxi-2-imidazoliI-tio)-4-hidroxi-pentanoát és laktonja előállítása l-Metil-5-karbometoxi-2-tio-imidazol (1,71 mmól) trietilaminban (0,32 ml) és metanolban (25 ml) készített oldatát keverés közben argon légkörben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a 15. d) példa szerinti vegyülethez (0,9 mmól). A reakcióeíegyet 60 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk és metilén-kloriddal azeotrop desztilláljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva 25 %-os etil-acetát/hexán koncentrációig emelkedő mennyiségben, így a laktonnak és az egyenes szénláncú terméknek az elegyét kapjuk. Az ’H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. b) 5-(2-Dodecil-fenil)-4-hidroxi-5-(l-metil-5-karboxi-2-imidazoli!-tio)-pcntánsav előállítása A 16. a) példa szerinti elegyet (0,7 mmól) feloldjuk metanolban (8 ml) és nátriúm-hidroxidnak (0,143 g 1,5 ml vízben) az oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. A kapott reakcióeíegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott reakcióelegy pH-értékét 10 %-os foszforsavoldattal 4-re állítjuk be és a kapott terméket éter/etil-acetát elegybe extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk nátrium-szulfát felett. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot éterrel azeotrop desztilláljuk. így a kívánt terméket szilárd anyagként kapjuk, op.: 79-82 °C, logK B = 5,9. Elemanalízis a C2aH42N205S.l/2 H20 összegképlet alapján: számított: C% 63,73; H% 8,21; N%5,31; kapott: C% 63,68; H% 7,95; N% 5,30. 17. példa 5-(2-Karboxi-etil-tio)-5-(2-dodeciI-fenil)-pentánsav előállítása a) 6-(2-Dodecil-fenil)-tetrahidro-4H-pirán-2-on előállítása A 15. a) példa szerinti vegyületből (6,15 mmól) és magnéziumból (5,7 mmól) tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenst lehűtjük —78 °C hőmérsékletre és hozzáadunk klór-titán-triizopropoxidot (5,6 mmól) hexánban cseppenként (a titán-reagenst titán-tetraizopropoxidból és titán-tetrakloridból készítjük). A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni és a titán intermediert 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióeíegyet ezután lehűtjük —15 "C hőmérsékletre és hozzácsepegtetünk metil-5-oxo-valerátot (5,1 mmól) tetrahidrofuránban. Az így kapott reakcióeíegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég/10 %-os sósavoldat elegyével elegyítjük. Az így kapott reakcióelegyhez étert adunk és a szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szárított szerves extraktumot bcpároljuk és a kapott nyers terméket kromatografáljuk szilikagélen, eluálószerként 10 %-os etil-acctát/hexán elegyet, majd 1 %-os aceton/metilén-klorid elegyet vagy egyedül metilén-kloridot alkalmazva, így elválasztjuk a laktonterméket. b) 5-(2-Karboxi-cti!-tio)-5-(2-dodecil-fenil)-pentánsav előállítása A 17. a) példa szerinti vegyületnek (0,5 mmól), 3-merkapto-propionsavnak (0,5 ml) és cink-jodidnak (0,5 mmól) 1,2-diklór-etánban (15 ml) készített elegyét 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízzel és híg széntetrakloriddal (85 ml) elegyítjük. Az elválasztott szerves fázist széntetrakloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így a kívánt terméket olajként kapjuk, -logKB = 5,5. Elcmanalízis a C26H4204S összegképlet alapján: számított: C% 69,29; H% 9,39; kapott: C% 69,06; H% 9,29. Az 1H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. 18. példa 5-(2-Dodccil-feni!)-5-(l-mclil-5-knrboxi-2- -imidazo!il-tio)-pentánsav előállítása A 17. a) példa szerinti vegyületnek (0,51 mmól) és l-metil-5-karbometoxi-2-tio-imidazolnak (0,55 mmól) trifluor-ecetsavban (15 ml) készített elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk metilén-klorid és jeges víz között. A vizes fázist elválasztjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így az 5-(2-dodecil-fenil)-5-(l-metil-5- -karbometoxi-2-imidazo!il-tio)-pentánsavat kapjuk. A kapott metilésztcr intermediert szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után (eluálószerként 30 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk, amely 0,4 % hangyasavat tartalmaz) 10 %-os nátrium-hidroxidoldattal (2 ml) és 40 %-os nátrium-hidroxid-oldattal (5 csepp) metanolban (15 ml) szobahőmérsékleten 18 órán át hidrolizáljuk. A kapott reakcióeíegyet 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. így a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk, -logKB = 5,2. Elemanalízis a C28H42N204S.1/2 H20 összegképlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
