196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 1% 365 34 számított: C% 65,72; H% 8,47; N% 5,47; kapott: C% 65,62; H% 8,21; N% 4,92. Az ’H NMR-adatokat a példák végen táblázatosán közöljük. 19. példa Az alkoxi-benzaldehid intermedierek alternatív előállítása 2-Undccil-oxi-bcnzaldehid előállítása Szalicil-aldehidnek (10,15 mól), undecil-bromidnak (10,3 mmól) és kálium-karbonátnak (11,7 mmól) dimetil-formamidban (10 ml) készített elegyét 1 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük. A kapott reakcióelegyet felvesszük hexánban és 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal és sóoldattal mossuk. A kapott reakcióelegyet vízmentes magnézium-szulfáttal és aktív szénnel kezeljük, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk. így a kívánt terméket kapjuk. 20. példa 4-Tia-5-(2-dodecil-fenil)-5-(tetrazol-5-i!)-pentánsav előállítása a) 2-Dodecil-benzoesav előállítása Lítium-diizopropil-amidot (0,1 mól tartalmazó oldatot készítünk diizopropil-ammóniumnak (14,1 ml, 0,1 mól) tetrahidrofuránban (200 ml) készített oldatának 0 °C hőmérsékleten n-butil-lítiummal (41,2 ml, 2,43 mólos oldat, 0,1 mól) 5 percig való keverésével. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk o-toluinsavnak (6,8 g, 0,05 mól) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatát. A jégfürdőt eltávolítjuk és a kapott intenzív vörös oldatot 30 percig keverjük. Az így kapott oldatot -20 °C hőmérsékleten lassan undecil-bromidnak (11,8 g, 0,05 mól) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatába pipettázzuk. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 30 percig keverjük. Az így kapott oldathoz kis mennyiségű vizet adunk és a tetrahidrofurán nagy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízbe öntjük, 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó anyagot acetonitrilből, majd hexánból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyülctet kapjuk. b) 2-Dodecil-benzil-alkohol előállítása A 20. b) példa szerinti vegyületnek (19,0 g, 66 mmól) éterben (200 ml) készített oldatát lassan keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk lítium-alumíniumhidridnek (2,5 g, 66 mmól) éterben (500 ml) készített iszapszerű elegyéhez. A jégfürdőt eltávolítjuk és a keverést 2 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez folyamatosan vizet (2,5 ml), majd 10 %-os nátrium-hidroxid-oldatot (3,75 ml) és vizet (6,25 ml) adunk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, a szűrletct bepároljuk és a visszamaradó n_*ers anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. <•) 2-Dodccil-bct ::il-nitril előállítása A 20. b) példa szerinti ve.’yületnek (11,7 g, 42 mmól) metilén-klorid (300 ml) és piridin (5,1 ml, 63 mmól) elegyében készített oldatát 0 °C hőmérsékleten lassan tionil-kloriddal (7,5 g, 63 mmól) kezeljük. A jégfürdőt eltávolítjuk és a keverést 4 órán keresztül folytatjuk Az oldószereket lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük éterben. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bcpároljuk. így a nyers 2-dodecil-bcnzil-kloridot kapjuk. A kapott nyers kloridot feloldjuk dimetil-formamidban (20 ml) és hozzáadjuk kálium-cianidnak (4,13 g, 63 mmól) dimetil-formamidban (50 ml) készített hideg (0 °C) szuszpenziójához. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük 23 °C és 30 percig 95 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet jégre öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. d) 5-(2-Dodcci!-bcnzi!)-tctrazol előállítása A 20. c) példa szerinti vegyületnek (4,0 g, 14 mmól), nátrium-azidnak (5,48 g, 84 mmól) és ammónium-kloridnak (4,5 g, 83 mmól) dimetil-formamidban (50 ml) készített elegyét argon légkörben 30 percig 135 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott réakcióelegyet lehűtjük, vízbe (100 ml) öntjük, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel alaposan extraháljuk. Az extraktumokat többször vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. e) Mctil-4-tia-5-(2-dodccil-fenil)-5-tetrazoI-5-il)-pentanoát előállítása Diizopropil-aminnak (0,85 ml, 6,1 mmól) tetrahidrofuránban (10 ml) készített oldatát 0 °C hőmérsékleten n-butil-lítiummal (6,1 mmól) kezeljük. 5 perc elteltével a kapott oldathoz hozzáadjuk a 20. d) példa szerinti vegyületnek (1,0 g, 3,05 mmól) tetrahidrofuránban (5 ml) készített oldatát. A kapott sötétsárga oldatot 30 percig keverjük, majd lehűtjük —78 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz 2-(karbometoxi-etil)-p-to!uol-tio-szulfonátnak (0,84 g, 3,05 mmól) tetrahidrofuránban (5 ml) készített oldatát adjuk. A kapott eldatot felmelegítjük 23 °C hőmérsékletre, 30 percig keverjük és vízbe (100 ml) öntjük. Az így kapott reakcióelegyet 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és 1 n sósavoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 7:3 elegyét alkalmazva. így a cím szerinti terméket kapjuk. Az előzőekben alkalmazott 2-(karbometoxi-elil)-p-toluol-tio-szulfonátot di-2-(karbometoxi-etiI)-diszulfidnak (5,66 g, 28 mmól) acetonban (200 ml) készített oldatának ezüstnitrátnak (4,76 g, 28 mmól) vízben (20 ml) készített oldatával való reagáltatásávai, majd nátrium-p-toluol-szulfinátnak (6,0 g, 28 mmól) meleg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
