196365. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién antagonista karbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 196 365 30 négyszer ismételjük és ekkor az éterből szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk, így a foszfóniumsót kapjuk. A kapott sót (16,2 mmól) feloldjuk tetrahidrofuránhan (66 ml) argon légkörben, lehűtjük 0 °C hőmérsékletre és 10 perc alatt hozzácsepegtetünk n-butil-lítiumot (7,4 ml, 2,2 mólos hexánban készített oldat, 16,2 mmól). A kapott oldatot 15 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 10 perc alatt hozzácscpcgtctjük 2-bróm-benzaldchidnek (13,5 mmól) tetrabidrofuránban (15 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz étert adunk és 18 órán át hagyjuk ülepedni. Az éteres fázisból kiszűrjük a gumiszerű anyagot és a visszamaradó anyagot háromszor éterrel kezeljük. Az egyesített éteres extraktumot bepároljuk és kromatografáljuk szilikagélen cluálószerként hexánt alkalmazva. így a cisz- és transz-2-(l-dodecenil)-bróm-benzol elegyét kapjuk. Ezt az elegyet (5,57 mmól) feloldjuk toluolban (75 ml) és etanolban (75 ml), majd hozzáadunk trisz(trifeniI-foszfin)-rodium-klorid katalizátort (0,7 g). A kapott szuszpenziót 30 percen át argonnal gázmentesítjük és argon légkörben egy órán át hidrogént hívatunk át rajta. Az így kapott reakcióelegyet 3,5 10s Pa nyomásnál hat órán át hidrogénezzük, majd hidrogénnyomás alatt 60 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután két órán át rázzuk, argont buborékoltatunk át rajta, és a kapott szilárd anyagot szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot éterrel trituráljuk, majd szűrjük. A szűrlclct csontszénnel és szílikagéllel kezeljük, majd szűrjük. Az így kapott szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk hexánban és szílikagéllel kezeljük. A szűrlet bepárlásával a cím szerinti vegyüietet szilárd anyagként kapjuk. b) 1 -(Dodecil-fenil)-1 -hidroxi-2-propén előállítása A 15. a) példa szerinti terméket (6,15 mmól) feloldjuk tetrahidrofuránban (5 ml) és cseppenként tetrahidrofuránban (2 ml) magnéziumforgácsot (5,63 mmól) adunk hozzá argon légkörben és a kapott reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük és frissen desztillált akroleint (5,12 mmól) adunk hozzá cseppenként tetrahidrofuránban (5 ml). A kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és jéghideg 10 %-os sósavoldatot adunk hozzá. Egy órán át való keverés után a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist egyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti terméket kapjuk. c) Etil-5-(dodeci(-fenil)-E-4 -pentanoát előállítása A 15. b) példa szerinti terméket (2,7 mmól) feloldjuk trietil-ortoacetátban (18,9 mmól) és hozzáadunk propionsavat (0,16 mmól). A kapott reakcióelegyet argonnal átöblítjük és olajfürdőn (140 °C) melegítjük 1-1,5 órán át, a reakcióban keletkező etanolt ledesztilláljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk szilikagélen, eluálószerként 4 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyüietet kapjuk. d) Etil-5-(2-dodecil-fenil)-E-4,5-epoxi-pentanoát előállítása A 15. t) példa szerinti vegyüietet (1,28 mmól) feloldjuk metilén-kloridban, lehűtjük 10 °C-ra argon légkörben és hozzácsepegtetünk meta-klor-perbenzoesavat (1,50 mmól) metilén-kloridban (7 ml) keverés közben. A kapott reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez dietil-étert adunk és a szerves fázist 5 %-os nátrium-hia'rogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szárított szerves extraktumot (nátrium-szulfát felett) vákuumban bepároljuk, így a nyers terméket kapjuk, amelyet szilikagélen kroniatografálunk, eluálószerként 2 %-os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. így a cím szerinti vegyüietet kapjuk. c) Etil-5-(2-dodeeil-fenil)-5-(2-karbometoxi-etil-tio)-4-hidroxi-pentanoát és laktonja előállítása A 15. d) példa szerinti vegyületnek (0,695 mmól) metanolban (10 ml) készített oldatához metil-3-mer- 1 apto-propionátot (2,0 mmól) adunk. 15 perc elteltével a rcakcióclcgyhcz trictil-aminnak (2,75 mmól) metanolban készített oldatát csepegtetjük, majd sötétben 60 órán át argon légkörben keverjük. A reakcióelegyet ' ákuumban bepároljuk és metilén-kloriddal azeotrop desztilláljuk. Az így kapott nyers terméket kromatograf áljuk szilikagél oszlopon, eluálószerként először 8 %-os etil-acetát/hexán, majd 15 %-os etil-acetát/ hexán elegyet alkalmazva. így a lakion és az .egyenes . zénláncú termék 2:1 arányú elegyét kapjuk. Az 1H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. f) 5-(2-Karboxi-etif-tio)-5-(2-dodeci!-fenil)-4- -hidroxi-pentánsav előállítása A 15. e) példa szerint kapott elegyet (0,6 mmól) feloldjuk metanolban (4 ml) és hozzáadunk nátrium-hidroxidot (3,0 mmól) vízben (1 ml). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át, bepároljuk és pll-érlékél fos/.forsavval 4-rc állítjuk be. A kapott terméket éterbe extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat felvesszük éterben, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk nátrium-szulfát felett. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, így a kívánt terméket olajként kapjuk, -logKg = 6,2 (egyszer aktív, kétszer inaktív, átlagérték 2,07). Elemanalízis a C26H4S05S összegképlet alapján. számított: C% 69,29; H% 9,39; kapott: C% 69,25; H% 9,00. Az 1H NMR-adatokat a példák végén táblázatosán közöljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
