196364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás tioéterek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 364 8 hasításánál ismertettünk. De enyhébb körülmények között, mint különösen alacsonyabb hőmérsékleten (előnyösen szobahőmérsékleten) ekvivalens, sztöchiomclrikus mennyiségű alkálival cs rövklcbb reakcióidővel, adott esetben analitikai kontroll alatt, pl. vékonyréteg-kromatográfiával, az észtercsoporlot szelektíven, az N-trifluor-acetil-csoport megtartásával lehasíthatjuk egy acilezett hidroxilcsoport azonban a legtöbb esetben egyidejűleg lehasad. A találmány szerinti addíciós eljárás kiindulási anyagai vagy önmagukban ismertek, vagy ismert analóg eljárásokai önmagukban ismert módon előállíthatok, így pl. a (III) általános képletű fontos merkapto-karbonsavak le vannak írva (pl. E. J. Corex et ah, Tetrahedron Letters 1980, 3143), más analóg savak ugyanilyen módon megfelelő ismert kiindulási anyagokból hozzáférhetők. Ciszteinszármazékok előállítására előnyösen analóg ismert cisztinvegyiilcíeket alkalmazunk és a diszulfid kötést szokásos reduktív hasításnak vetjük alá, vagy azokban ciszteinszármazékként alkalmasan védett — pl. tritil- vagy acetil-amino-metil-csoporttal védett — merkaptocsoporttal dolgozzuk fel. A kiindulási anyagként alkalmazott, (III) általános képletű telítetlen transz-epoxid vegyülctel kiváltképpen ugyanolyan eljárásokkal állíthatjuk elő, mint amelyeket a leukotriének szintézisénél is alkalmaznak. Egy tipikus általános szintézis úton pl. egy (IV) általános képletű, telítetlen alifás aldehidből (alkanálból) indulunk ki, ahol R' jelentése a fenti, ahol adott esetben az R1 csoportban jelenlévő szabad hidroxilcsoport mint éter van védve, pl. egy, a fentiekben leírt formában. Ezt a vegyületet formil-metilén-trifenil-foszforánnal (vagy egy ezzel azonos értékű reagenssel) kondenzáljuk, mire a megfelelő a-jö-telítetlen aldehid, az (V) általános képletű 2-transz-alkenál jön létre, melyben R1 fent megadott jelentésű és az R1 csoportban esetleg jelenlévő szabad hidroxilcsoport észterként van védve. Ezt a vegyületet végül önmagában ismert módon, előnyösen gyengén alkálikus körülmények között (pl. alkáli-karbonátok jelenlétében) vizes hidrogén-peroxiddal epoxidáljuk, mire egy transz-epoxid, a (VI) általános képletű 2-(RS)-, 3-(SR)-epoxi-alkanál jön létre, amelyben R1 jelentése a fentiekben megadott, és az R1 csoportban esetleg jelenlévő szabad hidroxilcsoport észter alakjában van védve. Ezt az epoxi-aldehidet a kívánt telítetlen aldehiddé, pl. a fent definiált (II) általános képletű vegyületté - melyben egy, az R1 csoportban esetleg jelenlévő szabad hidroxilcsoport védett, észterezett alakban van jelen - kondenzálhatjuk, egy megfelelő ismert alkilidén-trifenil-foszforánn! való kondenzációval. Többszörösen telítetlen epoxidokra, pl. olyan (II) általános képletű vegyületekre, melyekben Rz egy vagy több kettős kötést tartalmaz, egy indirekt alternatíva szolgál: a (VI) általános képletű epoxi-adehidet a Wittig-reakció helyett egy telítetlen láncú ilidén-foszforánnal, először formil-melilén-trifcnil-foszforánnal, vagy ■y-trifenil-foszfor-anilidén-kroton-aidehiddel (4-trifenil-foszfor-anilidén-2-transz-butenáüal) két, illetve 4 szénatommal (1, ill. 2 kettős kötéssel) meghosszabbítjuk, és ezt a kapott 4(RS)-, 5(RS)-epoxi-2-a!kenált, ill. 6(RS)-, 7(RS)-epoxi-2,4-alkadienált egy egyszerű telített alkilidén-trifenil-foszforánnal, vagy egy kevésbé komplikált alkilidén-trifenil-foszforánnaí a kívánt többszörösen telítetlen epoxiddá [pl. egy (II) általános képletű vegyületté) kondenzáljuk. | Ha individuális diasztereomerckct kívánunk előállítani, akkor előnösen a kedvező fokon egy kiindulási anyag individuális diasztereomerjét reagáltatjuk, vagy egy racém, vagy optikailag inaktív kiindulási anyagot — sztereoszelektív reakciókörülményekkel, vagy optikailag aktív reagensekkel - egy diasztereomert előnyösen képezhetünk, vagy raccm diaszlercomcrkcvcrékct fizikai elválasztási módszerekkel - adott esetben optikailag aktív segédanyagok felhasználása mellett — optikailag individuális diasztereomerré választhatunk szét. Sztereokémiái szempontból azonban mind a (II) és (III) általános képletű képződési komponensek találmány szerinti addícióját, mind a kiindulási anyagok elkészítését előnyösen úgy kell elvégezni, hogy mindig sztereokémiáikig egységes kiindulási anyagokat reagáltassunk, a reakciókat a lehetőség szerint sztereoszelektíven hajtsuk végre, pl. optikailag aktív reagensek és/vagy segédanyagok felhasználásával és a reakcióelegyekből kapott sztereokémiailag egységes termékeket közvetlenül a reakció után izoláljuk. így pl. a telítetlen kiindulási anyagok előállításánál adott esetben képződött, cisz és transz kettős kötésű izomereket azonnal el kell választni egymástól, amire a szokásos fizikai elválasztási módszerek, mint különösen kromatográfia, alkalmasak. A főrekcióban a (II) általános képletű epoxidot mint individuális transz-sztereoizomert, azonban raccm formában (amint ez általában egy olefin epoxidálása következtében képződik) használunk fel; a (III) általános képletű merkapto-alkánsav, ha optikailag aktív, előnösen egy individuális antipódként alkalmazható (ami különösen a ciszteinnél és származékainál szokásos eset) — ez a megoldás lehetővé teszi azt, hogy mindkét képződött optikailag aktív diasztereomert egyszerűen, ismert fizikai módszerekkel, pl. kromatográfiával egymástól elválasszuk; ha egy optikailag inaktív merkapto-alkánsavat alkalmazunk, individuális, optikailag aktív termék előállítására elkerülhetetlen az, hogy az antipódok optikailag aktív segédanyagokkal való lehasítási módszereit — mint pl. optikailag aktív bázisokkal sók képződését - alkalmazzuk. Az összes alkalmas elválasztási módszerek önmagukban ismertek és ismételten is vagy egymás után célszerűen kombinálhatok. Mivel a szabad formában lévő és sóik formájában lévő új vegyiiletek között szoros kapcsolat áll fenn, az előzőek és a következőkben szabad vegyiiletek vagy sóik alatt értelemszerűen a megfelelő sókat, ill. szabad vegyületeket kell érteni. A találmány vonatkozik az eljárás olyan kiviteli formáira is, amelyek szerint egy, az eljárás bármelyik lépésében köztitermékként nyerhető vegyületből indulunk ki, és a hiányzó lépést elvégezzük, vagy egy kiindulási anyagot só formájában alkalmazunk vagy a reakció körülményei között képezünk. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előzőekben mint különösen kedvezően bemutatott vegyületekhez jussunk. A találmány ugyancsak vonatkozik olyan gyógyszerészeti összetételek és gyógyszerek előállítására is, amelyek egy, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
