196364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás tioéterek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196 364 10 sóit tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerészeti összetételeknél különösen olyanokról van szó, amelyek lokális beadagolásra és mindenekelőtt inhalációs adagolásra - pl. egy aeroszol, mikroporítoít por vagy finom permetű oldat alakjában - az emlősök rendelkezésére állnak, és a hatóanyagot önmagukban vagy egy gyógyszcrészetilcg alkalms vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények topikus cs lokális felhasználására — pl. bőr kezelésére — a lemosószerek és krémek olyanok, melyek egy folyékony vagy félszilárd olaj—vízben vagy víz—olajban emulziót tartalmaznak és kenőcsök (ezeknél előnyösek, amelyek konzerválóanyagot tartalmaznak). A szem kezelésére alkalmasak az olyan szemcscppck, melyek az aktív hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazók és a szemkenőcsök, melyeket előnösen steril formában állítnak elő. Orr kezelésére alkalmasak az aeroszolok és spray-k (hasonlóan az alább leírtakhoz, melyek a légutak kezelésére használatosak), durva porok, melyeket gyors inhalálással az orrlyukakon keresztül adagolunk be és mindenekelőtt orreseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák; a szájüreg lokális kezelésére alkalmasak szopogatós cukorkák is, melyek a hatóanyagot egy általában cukorból és gumiarábikumból vagy tragagantból képezett massza formájában tartalmazók, ez utóbbiakhoz ízanyagokat is adagolhatunk, valamint pasztillák, melyek a hatóanyagot incrl masszában, pl. zselatinból és glicerinből vagy cukorból és gumiarábikumból álló masszában tartalmazzák. Gyógyszerösszetételekként aeroszolok vagy spay-k alakjában való beadagolásra alkalmasak pl. a találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyag oldatai, szuszpenziói vagy emulziói egy alkalmas, gyógyszerészeti leg elfogadható oldószerrel készítve, amilyen különösen az etanol és víz, vagy ilyen oldószerek keverékével. Szükség szerint tartalmazhatnak más gyógyszerészeti segédanyagokat is, mint amilyenek a nemionos vagy anionos felületaktív anyagok, emulgeátorok vagy stábilizátorok, valamint másfajta hatóanyagot és mindenekelőtt előnyösen egy hajtógázzal vannak keverve, mint egy inert gázzal magasabb nyomáson vagy különösen egy könynyen illó, előnyösen normális atmoszferikus nyomáson, a szokásos szobahőmérséklet alatti (pl. kb. —30 és +10 °C között) forráspontú folyadékkal, mint egy legalább részben fluorozott polihalogénezett rövid szénláncú alkánnal, vagy ilyen folyadékok keverékével. Az olyan gyógyszerészeti összetételek, melyeket főként kÖ2titermékként vagy készlettermékként szilárd anyag formájában alkalmazunk a megfelelő gyógyszer előállítására, a hatóanyagot általában kb. 0,1 és kb. 10 súly % közötti, különösen kb. 0,3 és kb. 3 súly% közötti koncentrációban tartalmazzák. Kész formában levő gógyszerck előállítására az. ilyen gyógyszerészeti összetételt alkalmas lartóedénybe töltjük, mint üvegbe és nyomópalackba, amelyek egy ilyen célra alkalmas permetezőeszközzel, ill. szeleppel vannak ellátva. A szelep előnyösen mint egy adagolószelep van konstruálva, amely a használatban a folyadék egy előre meghatározott mennyiségét - amely a hatóanyag előre megadott dózisának felel meg - engedi ki. A kész gyógyszerforma előállításánál úgy is eljárhatunk, hogy a készletoldatként meglévő gyógyszerösszetétel és a hajtóanyag megfelelő mennyiségét külön töltjük a tartóedénybe és csak ott keverjük össze. Az (1) általános képletű, beadagolandó vegyület adagolása és a beadagolás gyakorisága mindig az egyes individuális vegyület mindenkori hatásosságától, ill. a hatás időtartamától, a kezelendő betegség, ill. szimptómájának erősségétől, ' alamint a kezelendő emlős nemétől, korától, súlyától és az individuális reakciójától függ. Általában az ajánlott napi dózisa egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyülctnek 75 kg-os emlős (elsősorban emberek) esetén kb. 10 és kb. 500 mg közötti tartományban, előnyösen 25 és kb. 250 mg között van, az adagolás célszerűen szükség szerint naponta több dózisban történhet. A találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagok alkalmazhatók emlősök, különösen az ember beteg állapotának vagy szimptómájának csillapítására vagy csökkentésére, amelyek a leukotriének allergogén hatására vezethetők vissza és különösen az asztmánál fordulnak elő. Ezt az alklmazást, ill. a megfelelő gyógymódot az jellemzi, hogy a beteg testet vagy testrészt kezeljük az (I) általános képletű vegyület egy allergiaellenesen ható mennyiségével, magában, vagy egy gyógyszer, különösen egy inhalálásra megadott gyógyszerészeti összetétel alakjában. Egy „allergiaellcnesen ható mennyiség” alatt a hatóanyag olyan mennyiségét 1 ell érteni, amely a leukotrién által okozott kontrakció szignifikáns gátlására elegendő. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt, anélkül, hogy területét korlátoznák. Az összes hőmérséklet Celsius-lokokban van megadva. Azaminosavak, mint a leírt vegyületek képződési komponensei, a „természetes” L-konfigurációban vannak. I. példa N-{S-[5(S,R), 65R,S)-5-hidroxi-7-transz, 9-transz, 11 -cisz, 14-cisz-ejkozatetraén-6-il]-N-trifluor-acetil-ciszteini!}-glicin-metil-észter és az individuális 5(S)-, 6(R)- és 5(R)-, 6(S)-diasztereomerek 103 mg (0,36 ntmól) 5(S,R)-, 6(S,R)-5,6-cpoxi-7- -transz, 9-transz, lt-cisz, 14-cisz-ejkozatetraén, 154 mg (0,54 mmól) N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észter és 145 mg (1,44 mmól) trietil-amin 0,5 ml metanolos oldatát argonatmoszférában 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és 2 ml metanollal felh'gítjuk. Fordított fázisú kromatográfia 2:1 acetonitril/víz rendszerben 212 mg (100 %) diasztereomer clegyet ad, amelyet az ezt követő nagynyomású kromatográfiával — egy Zorbax ODS RP-oszlopon 85:15 arányú metanol/víz eleggyel - szétválasztunk és a két d.asztereomert kb. egyenlő arányban kapjuk. Az 5(S)-, 6(R)-diasztereomcrnek ilyen körülmények között rövidebb a reteuciós ideje, mint az 5(R)-, 6(S)-diaszlcrcou éré. UV (metanolban): 5(S), 6(R)-izomer: X „ax = 271, 281, 290 nm (e2B1 = 40 600). 5,R), 6(S)-izomer: \max= 271, 280, 290 nm. IR (CH2CI2) gyakorlatilag azonos mindkét diasztercomcrnél: 3570 (széles), 3370 (széles), 3000, 2950, 2920, 2850, 1742, 1720, 1680, 1518, 1460, 1435, 1380-1350, 1208. 1165, 1000 cm“1. [n] £ [5(S), 6(R)-izomer]: +59 ± 1 °C (1,4 % CHC13- ban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
