196364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás tioéterek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
53 196 31 1 54 J. Am. Chem. Soc. 101, 6748 (1979)] állítjuk elő. IR (CH2CI2): 2910, 2840, 1450, 990 cm-’. E22 5(RS), 6(RS)-5,6-cpoxi-1 -tetrahidropiranil-oxi-7,9-transz-l 1,14-cisz-ejkoztuetraén 0,5 g 6(RS), 7(RS)-6,7-epoxi-l 1-tetrahidropira-nil-oxi-2,4-lransz-undckadicnáIból (172) és 2,1 g 3-cisz-noncnil-trifcnil-foszfoniuin-jodidból állítjuk elő. E23 5(RS), 6(RS)-l-acetoxi-5,6-epoxi-7,ll,14-cisz- 9-transz-ejkozatetraén 0,3 g 6(RS), 7(RS)-1 l-acetoxi-6,7-cpoxi-2- -transz-4-cisz-undekadienálból (D3b) és 0,8 g 3-cisz-nonenil-trifenií-foszfonium-jodidból állítjuk elő. Példák a gyógyszerészdi összetételekre és a megfelelő kész gyógyszerkészítményekre A „hatóanyag” kifejezés alatt a következőkben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyiiletcket kell érteni, különösen olyanokat, melyek az 1-75. példákban le vannak írva, mint pl: S-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-penladecen-6-il-cisztein-metil-észler; N-{S-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-heptadccen-6-ill-N-trifluor-acetil-ciszteinil}-glicin-metil-észter; N-{S-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-nonadckadicn-6-il]-N-trifluor-acctil-cisztciiiil}-glicin-nátriumsó; N-{S-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,9-transz-ll-cisz-ejkozatrien-6-i!]-N-trifluor-acetil-ciszteinil}-g!icin-metíl-észter; N-{S-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,9-transz-l 1,14-cisz-ejkozatetraen-6-il]-ciszteinil}-glicin (optikailag aktív formában is); valamint N-{S-[5(RS), 6(SR)-l,5-dihidroxi-7,9-transz-l1,14- -cisz-ejkozatetraen-6-iI]-ciszteinil;-g!icin-káliumsó (optikailag aktív formában is). A) példa Egy hatóanyagot tartalmazó szilárdanyag-acroszolt képező inhalálószuszpenzió, mely 0,1 sú!y% hatóanyagot tartalmaz. összetétel Siíly'/n Hatóanyag, mikronizált 0,1 Szorbitán-trioleát 0,5 A hatóanyag (triklór-trifluor-ctán) 4,4 B hatóanyag (diklór-difluor-metán és 15,0 1,2-diklór-tetrafluor-etán) 80,0 Előállítás: A hatóanyagot, a nedvesség kizárása közben, egy szokásos homogenizátor segítségével, szorbitán-trioleát adagolása közben triklór-triffluor-etánban szuszpen- r dúljuk, a szuszpenziót egy adagolószelcppel ellátott aeroszoltartóba töltjük; ezt elzárjuk cs nyomás alatt feltöltjük a B hatóanyaggal. B) példa Inhalálásra alkalmas, kb. 2 %-os vizes hatóanyagoldat nátrium- vagy káliumsójának alakjában. összetétel Hatóanyag (K- vagy Na-só) 2000 mg Etilén-diamin-tetraecelsav dinátriumsója 10 mg Benzalkonium-klorid 10 mg Vrz, frissen desztillált ad 100 ml Előállítás: A hatóanyagot kb. 60 ml frissen desztillált vízben oldjuk és a stabilizátort (etilén-diamin-tetra-ecetsav dinátriumsója) és a konzerválóanyagot (benzalkonium-klórid) hozzáadjuk. Miután az összes komponens feloldódott, kapott oldatot 100 ml-rc feltöltjük, nyomópalackba töltjük és ezt légmentesen elzárjuk. A hatóanyagot igény szerint gázformában nyomás alatt, vagy fo'yékony formában adjuk hozzá. Farmakológiai tesztmódszerek Tengerimalac-hörgőszííkület teszt (in vivo aeroszol) 400-700 g súlyú, hímnemű tengerimalacokat intrapcriloncalisnn érzéstelenítünk 1,4 g/kg urctánnal és cg) polietilén kanült vezetünk a juguláris vénába. Egy másik polietilén kanült a légcsőbe vezetünk. Egy, a tápvezetékbe bevezetett kanül segítségével — amely egy Statham-transzducerre! van összekötve - feljegyezzük a tápvezetékben levő nyomást. Az állatot égy légmentesen elzárható plexiüveg kamrába helyezzük, amely eg) Nr. 000 Fleisch-féle csővel és egy MP 45-1 Validyne transzducerrel van összekötve. Ezzel az elrendezéssel mérjük az áramlást. A kísérleti állat sebészeti preparálása után egy bizonyos ideig várunk, hogy a pulmenális funkciók stabilizálódhassanak. A vizsgálandó vegyülelet végül a következő előirat szerint adagoljuk be. A kísérleti állatokat egy percig kezeljük a vizsgálandó vegyüld I %-os aeoszololdalával (súly/térfogat), vagy desztillált vízzel (kontroll céljából). Minden tcsztvegyület esetében, amelyet inhalációval adagolunk be, egy Monaghanultrhangszóró eszközt használunk (670 modell), melynek részecskemérete I és 8 mikron közölt van és főrésze 3 mikron. Vizes oldatokat mindig frissen állítunk elő, és egy on-stream gyógyszeres edénnyel a szóróedény kamrájába vezetjük be. Az előállított permetködöt egy 65 ml űrtartalmú üvegkamra fölött — amely egy kanüllel van összekötve a légcsővel — adagoljuk a kísérleti állatoknak. A kezelési idő lefutása után egy második Moiiaghan-ultrnhangszóró eszközzel (670 modell) és egy hasonló LTD4 üvegkamra fölött (0,3 /ig/m!) adagolunk 2 perc alatt. Leolvassuk a csökkenést a 3. percben az LTD4 alkalmazása után és összehasonlítjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 28
