196364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alifás tioéterek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196 364 24 ÍR (CH2CI2): 3610, 3400, 2970, 2940, 2870, 1760, 1740, 1700, 1530, 1220, 1175 cm-1. Kitermelés: 34 %. Kovasavgélen kromatografálva hexán/etil-acetát (3:2) elegyével ezt a disztereomer elegyet az individuális, optikailag egységes formákká választjuk szét; az első frakciókban az 5(S), 6(R)-diasztercomcrt cluáljuk, ezt követően az N-(S-5(R), 6(S)-5-hklroxi-7,9- - transz -11 - cisz - ejkozatrién - 6 - il - N - trifluor - acetil - -ciszteinilj-glidn-metil-észtert, amely éppúgy, mint diasztereomerje, azonos spektrális tulajdonságokat mutat, mint a diasztereomer-elegy. Mindkét optikailag individuális vegyiiletet előállíthatjuk a megfelelő, optikailag egységes 5,6-epoxidokból N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-gIicin-metil-észterrel végzett kondenzációval, a következőképpen: 26a példa N-[S-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7,9-transz-11-cisz-ejkozatrien-6-il-N-triíluor-acctil-cisztcinil]-glicin-metil-észter 2,35 g 5(R), 6(R)-5,6-epoxi-7,9-transz-ll-cisz-ejkozatrién 28 ml metanolos oldatát argonatmoszférában, 2,48 g trietil-minnal és 2,53 g N-(N-trifluor-acctil-ciszteinil)-glicin-metil-észterrel elegyítünk és az elegyet 16 órán keresztül kevetjük 20 °C-on. Az illékony részeket vízsugár-vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 3:2 arányú hexán/etil-acetáttal eluálva megkapjuk a címben megadott vegyületet színtelen olaj alakában. ÍR (CH2CI2): 3610, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740, 1700, 1530, 1220, 1175 cm-’. Kitermelés: 41 %. Az optikailag aktív epoxid-komponenst az la példa eljárásának alkalmazásával a következőképpen állítjuk elő: Vízmentes körülmények között, keverés közben 66,3 ml tetraizopropil-ortotitanátot és 38,51 ml D-(-)-borkősav-dietil-észtert 1,11 metilén-kloridban oldun! —23 °C-on, egymás után hozzáadunk 25,7 g 2-transz-heptanolt (lásd az la példát) és 140 ml 3,2 mólos terc-butil-hidroperoxidot toluolban oldva, 16 órán keresztül —20 °C-on tartjuk és —23 °C'-on 56 ml 10 %-os vizes L-borkősav-o)datot adunk hozzá cseppcnként. További 30 perc múlva az elegyet engedjük +20 °C-ra felmelegedni és addig keverjük még tovább, míg a szerves fázis tisztán elválasztható. Ezt 1 liter 1 %-os vizes nátrium-szulfit-oldattal 1 órán keresztül keverjük, elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot 1,6 I dietíl-éterben feloldjuk, 0 °C-ra hűtjük, cseppenként 675 ml n-nátronlugot adunk hozzá és 30 percig keverjük 0 °C-on. Az elválasztott szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, ezzel 2(R), 3(R)-2,3-epoxi-heptanol keletkezik színtelen, instabil folyadék alakjában, amelyet a következő lépésben azonnal feldolgozunk. A fenti vegyületnek 13,3 g-ját 100 ml mctilén-kloridban oldjuk, 30 percen belül egy 110,1 g piridiniumklór-kromátot és 41,9 g nátrium-acetátot tartalmazó, 500 ml metilén-kloridot szuszpenzióba csepegtetjük keverés közben, mialatt a hőmérsékletet enyhe hűtés mellett 25 °C-on tartjuk. 3 óra múlva a reakcióelegyet 500 ml dictil-éterrel felhígítjuk és Kicsclgélen szűrjük. A szűrletet 8-as pH-jú foszfátpufferre! mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgélen kromatografáljuk petroléter (Fp. 30— 45 °C) és dietil-éter 3:2 arányú elegyével, így 2(S), 3(R)-2,3-cpoxi-hcptanált nyerünk színtelen folyadék alakjában ; a termék hasonló spektrális tulajdonságokat mutat, mint a 2(R), 3(S)-nntipódja (lásd az la példát). 6,7 g 2(S), 3(R)-2,3-epoxi-hetanáI 250 ml metilén-kloriddal készített oldatát 1 órán keresztül 20 °C-on cseppenként elegyítjük olyan oldattal, mely 20,85 g ■y-trifciűl-foszfor-anilidén-kroton-aldchidet tartalmaz 200 ml metilén-kloridban és további 1 órán keresztül keverjük 20 °C-on. A reakcióelegyet 240 ml hexánnal és 120 ml etil-acetáttal hígítjuk, Kieselgélen szűrjük és bepároljuk. A maradékot azonos térfogatú hexánban és etil-acetátban felvesszük, 15 percig keverjük, ismét szűrjük Kieselgélen és besűrítjük. A keletkezett cisz, transz- és transz, transz-izomerek olajos elegyét izomcrizálás céljából 200 ml metanolban feloldjuk, 200 mg jódot adunk hozzá és 20 °C-on 3 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután az oldatot vizes nátrium-tioszulfátoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot Kieselgélen kromatografáljuk. 4:1 arányú hcxán/ctil-acctáttal eluáljuk és megkapjuk a kívánt 6(R), 7(R)-6,7-epoxi-2,4-transz-undckadienalt sárgás olaj alakjában. [a]£>° = -21,1 ±1,3 °C (0,75 g/v % kloroformban), spektrális tulajdonságai egyeznek a 6(S), 7(S) antipódok (lásd la példa) spektrális tulajdonságaival. 5,15 g nonil-trifenil-foszfonium-bromidot feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, -78 °C-ra hűtjük, keverjük és argonatmoszférában 6,85 ml 1,6 mólos toluolos butil-Iítium-oldatot adunk hozzá. 30 perc múlva -78 °C-on az elegyhez egymás után cseppenként adunk 15,1 g hexametilfoszforsav-triamidot és 1,52 g 6(R), 7(R)-6,7-epoxi-2,4-transz-undekadienai 10 ml tetrahidrofuránnai készített oldatát, további 15 percig —78 °C-on tartjuk és hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni. A reakcióelegyet 8-as pH-jú foszfátpufferrel elegyítjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített éterkivonatokat néhány csepp trietil-aminnal stabilizáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 20 °C-on vákuumban megszabadítjuk a könnyen illő alkotórészektől. A maradékot kis mennyiségű éterrel elkeverjük és a kívánt szilárd trifenil-foszíin-oxidtó! szűréssel elválasztjuk. A szűrleiből a trifcnil-foszfin-oxid utolsó részleteit egy Kieselgél-oszlopon történő szűréssel eltávolítjuk, amelyet oly módon készítünk elő, hogy egy 4:1 arányú éter-hexán keverékkel - melyhez 2 % trietil-amint adunk — kimossuk. A szűrletből az oldószert Icdcsztilláljuk, így a kívánt 5(R), 6(R) - 5,6 - epoxi- 7,9 - transz-11 -cisz- ejkozatrién képződik finom sárga kristályok alakjában. Op.: 31-32 °C. 26b példa N[S-5(S), 6(R)-5-hidroxi-7,9-transz-ll-cisz-ejkozatricn - 6- il-N - Irifluoracctil-ciszleinil] -glicin-mctil-észtert azonos módon állítunk elő, mint a 26a példában, de 5)S), 6(S)-5,6-epoxi-7,9-transz-ll-cisz-ejkozatriénből indulunk ki. A rímben adott vegyület meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
