196363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril-szulfon vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
16 22. példa 5-[4-Karboxi-2-(feniI-szulfonil)-fenoxi]-N-metil-pentil-amin-hidrogén-klorid előállítása A 18. példa szerint előállított 5-[4-ciáno-2-(fenil- szulfonil) - fenoxi] - N - meti! - pentil - amin - hidrogén - -klorid 5,0 grammjához adunk 70 ml 6 n hidrogén-kloridot és az elegyet nitrogénatmoszférában tizenöt órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így kapunk 4,5 g 5-[4-karboxi-2-(fcnil-szulfonil)-fcnoxi]-N-meti1- -pentil-amin-hidrogén-kloridot, amelynek olvadáspontja 224-226 °C. A 22. példában leírt módon állítjuk elő a 23. sorszámú célterméket is, az 5-[4-karboxi-2-(fenif-szulfonil) -fenoxi]-N,N- dimetil- pentil -amin -hidrogén -kló - ridot, amelynek olvadáspontja 212-215 °C. 15 196 24. példa 2-(3-Karboxi-propionil-oxo)-3-[2-(fenil-szulfoniI)-fenoxi]-N,N-dimetil-propil-amin-hidrogén-klorid előállítása 30 ml száraz DMF-ben feloldunk 10,0 g o-hidroxi-difenil-szulfont és az oldatót lassan csepegtetjük vízhűtés és rázás közben olyan szuszpenzióhoz, amely 20 ml száraz DMF-ben 2,2 g - ásványi olajban 50 százalékosan diszpergált — nátrium-hidridet tartalmaz. A csepegtetés befejezése után az elegyet 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 16 ml epklórhidrint és tovább keverjük az elegyet két órán át 50 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük, majd hozzáadunk vizet és etil-acetátot. A szerves fázist elkülönítjük, telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert. A iharadékhoz n-hexánt adunk, a szilárd anyagot eldörzsöljük, majd kiszűrjük és szárítjuk; így kapunk 11,8 epoxiszármazékot, amelynek olvadáspontja 106-109 °C. Az így kapott 11,8 g köztiterméket feloldjuk 80 ml THF-ban, hozzáadunk dimetil-amin 50 %-os vizes oldatából 43 ml-nyit és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a kiváló olajos anyagot etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd hozzáadunk etil-acetát és 20 %-nyi liidrogén-klorid elegyéből 7,7 ml-t. A kicsapódó kristályokat kiszűrjük és izopropil-alkoholból álkristályosíljuk; így kapunk 11,9 g l-dimetiI-amino-3-[2-(fenil~szulfonil)-fenoxi]-2-propanol-hidrogén-kloridot, amelynek olvadáspontja 159—161 °C. Ebből a köztitermékből 2,3 g-nyit hagyományos módon dehidroklórozunk, így 2,0 g olajos anyagot kapunk, amelyhez hozzáadunk 10 ml THF-t és 0,8 g borostyánkősavánhidridet és az elegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával három órán át keverve forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kloroformban, majd hozzáadjuk etil-acetát és 20 %-nyi hidrogén-klorid elegyét jeges hűtés és rázás közben. Az elegyhez étert adunk, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, majd acctonban szuszpendáljuk és a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át keverve forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kristályokat kiszűrjük és szárítjuk; így kapunk 2,2 g 2-(3-- karboxi-propionil-oxi)-3-[2-fenil-szulfonil)-fenoxi]-- N,N - dimetil - propionil - amin - hidrogén - kloridot, amelynek olvadáspontja 116—117 °C. 25. példa 5-(2-(Ciklohexil-szulfonil)-fcnoxi]-N-melil-pcntil-amin-hidrogcn-klorid előállítása 14 g o-metoxi-benzoltiolt lassan csepegtetünk vízhűtés és rázás közben olyan szuszpenzióhoz, amely 70 ml száraz DMF-ben 5,0 g - ásványi olajban 50 százalékosan diszpergált — nátrium-hidridet tartalmaz. A csepegtetés befejezése után harminc percen át szobahőmérsékleten folytatjuk a rázást, majd 17,9 g ciklohexil-bromidot adunk az elegyhez, amelyet szobahőmérsékleten három órán át keverünk. Ezután vizet és etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, majd elkülönítjük a szerves fázist, amelyet telített sóoldattal mosunk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítunk, Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, így olajos anyagként kapunk 14,6 g szulfidszármazékot. A 14,6 g köztiterméket feloldjuk 70 ml diklór-metánban és az oldatot —10 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 20 ml diklór-metánban oldott 7,4 ml bór-tribromidot. A csepegtetés befejezése után jeges hűtés közben egy órán át keverjük az elegyet. Ezután hozzáadunk vizet, kiszűrjük a csapadékot és a szűrletet vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószert; így kapunk 10,9 g fenolszármazékot olajos anyagként. A 10,9 g köztiterméket feloldjuk 50 ml benzolban, majd hozzáadunk 55 ml 1 n nátrium-hidroxidos vizes oldatot, 0,9 g letra-n-butil-ammónium-bromidot és 35 ml 1,5-dibróm-pentánt, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át keverve forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografáljuk, így kapunk 16,1 g bróm-szulfid-származékot olajos anyagként. A 16,1 g bróm-szulfid-származékot feloldjuk 90 ml kloroformban, majd rázás és vizes hűtés közben lassan hozzáadunk 20,3 g 80 %-os m-klór-perbenzoesavat. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten keverjük egy órán át, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük, a szűrletet előbb nátrium-szulfitta! telített vizes oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így kapunk 13,3 g bróm-szulfon-származékot olajos anyagként. Ebből a bróm-szulfon-származékból az 1. példában leírt módon előállítunk 1,5 g 5-[2-(ciklohexil-szulfonil)-fenoxi]-N-metil-pentil-amin-hidrogén-k!oridot, amelynek olvadáspontja 103—105 °C. A 25. példában leírt módon állítjuk elő a 26. sorszámú célterméket, az 5-]2-(ciklohexil-szulfonil)- fenoxi] - N,N - dimetil - pentil - amin - hidrogén - kloridot, amelynek olvadáspontja 132-135 °C. 9 363 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 ■3
