196362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamido-indanil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

196 362

14-vajsav-metil-észterhez 200 ml jégecetben 3 ml perklórsavat és 3 g 10 %-os pall;ídium/szén katalizátort adunk és 5 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet hcpdroljuk, a maradékhoz, nálrium-hidroxidot adunk, és a reakcióterméket éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk az előállítani kívánt terméket, mint olajat.

Kitermelés: 9 g (73 %).

Rf-érték: 0,5 (Kieselgel-Polygram lemezek a Merck cégtől; toluol/dioxán/metanol/ammónium-hidroxid = = 20:50:20:10).

lR-spektrum (metilén-dikloridban):

2840 (OCH3, 1735 (CO) cm“'.

MMM-spektrum (CDCI3, CD3OD):

CH: multiplett, 3,7 ppm, 10 alifás;

II: multiplett 1,7-3,4 ppm;

UCH3: 3,6 ppm.

G) példa

[2-Acetamido-indanil-(5)]-metil-keton

68 g (0,51 mól) vízmentes nlumínium-kloridot 350 ml etilén-dikloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 24,4 g (0,31 mól) acetil-kloridot és ezt követően 35,5 g (0,20 mól) 2-acetamido-indánt adunk. Eközben a reakcióhőmérséklet körülbelül 50 °C-ra emelkedik. A reakcióelcgyct még 3 órán át keverjük, jeget és tömény sósavat adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk. Kitermelés: 42,0 g (96 %).

Egy mintát izopropanolból átkristáiyosítunk. Olvadáspontja: 143-145 °C.

Elemi összetétel a C^H^NOs (217,27) képletre:

Számított:

C 71,87,

H 6,96,

N 6,45 %

Talált:

C 71,81,

H 6,67,

N 6,56 %

H) példa

{2-Amino-indanil-(5)]-ccctsav-metil-észtcr

23,6 g (0,108 mól) {2-acetamido-indanil-(5)]-metil-ketont, 5,45 g (0,17 mól) ként és 22 g (0,25 mól) morfolint 6,5 órán át forralunk. Az elegyet lehűtjük és etil-acetátot adunk hozzá. A [2-acctamído-indanil-(5)]-ecetsav-tiomorfo!id kristályosán képződik, ezt izopropanolból kristályosítva tisztítjuk.

Kitermelés: 29,7 g (86 %).

Olvadáspontja: 171-174 °C.

A fenti tiomorfolidot 37 g (0,56 mól) kálium-hidroxiddal 50 ml víz cs 50 ml ctanol keverékében 16 órán át forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz teleslegben sósavat adunk és újra szárazra pároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük, a kálium-kloridból leszívatjuk és a szűrletbe telítésig sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A [2-amino-indanil-(5)J-ccetsav-metil-észter hidrokloridját acetonnal és éterrel keverjük és leszívatjuk.

Kitermelés: 13,9 g (62 %).

Olvadáspontja: 120-125 °C.

Elemi összetétel a Ci2H16CIN02 (241,72) képletre:

Számított: C114,67, N 5,79 %;

Talált: 0114,65, N 5,87 %.

1) példa

2 -(2-Amino-indanil - (5)] -propionsav-metil-észter-hidroklorid

a) l-[2-Aceíamido-indani!-(5)]-i-etanol

24 g (0,11 mmól) {2-Acetamido-indani!-(5)]-metiI■ ketonhoz [GJ példa szerinti] 200 ml metanolban szobahőmérsékleten 25 ml vízben oldott 4,6 g (0,12 mól) nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 2,5 óra múlva vákuumban bepáróljuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk és megsavanyítjuk. A reakcióterméket metilén-díklór/metanol 9:1 arányú keverékével extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.

Kitermelés: 18,6 g (77 %).

Olvadáspontja: 127-129 °C).

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3610 (OH), 1670 és 1510 (CONH) cm“1.

b) I-[2-Acetamido-indani!-(5)]-l-k!ór-etán

25 g (0,11 mól) l-í2-acetarnido-indanil-(5)j-l-etanolt 280 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk és lassan 15 g (0,12 mól) szulfinil-kloridot adunk hozzá. Ekkor tiszta oldat képződik. Ezt 1 órán át telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosva savmentesítjük. Az elegyet szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk az előállítani kívánt reakcióterméket.

Kitermelés: 26,1 g (97 %).

Olvadáspontja: 102-104 °C.

Elemi összetétel a C,3H)6CINO (237,73) képletre:

Számított: C 65,68, H 6,78, N 5,89, Cl 14,91 %; Talált: C 65,72, H 6,48, N 6,23, Cl 14,68%.

IR-spektrum (metilén-dikloridban):

3440 (NH), 1670 és 1510 (CONH) cm“1.

c) 2-[2-Acetamido-indanil-(5)]-l-propionsav-nitri!

13,3 g (0,056 mól) l-[2-acetamído-indanll-(5)]-l-klór-etánt 3,3 g (0,067 mól) nátrium-cianiddal 45 ml dimetil-szulfoxidban 7 órán át 70 °C-on melegítünk. Az elegyhez 200 ml vizet adunk cs etil-acetáital extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bcpároljuk.

Kitermelés: 9,3 g (73 %). A termék olaj.

Rf-érték: 0,5 (Kieselgel-Polygram SIL G/UV lemezek a Macherey-Nagel, Dvircn cégtől; a futtatószer etilén-diklorid/izopropanol 9:1 arányú keveréke.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8