196354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás protozoa-ellenes hatású vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 1% 354 10 erőteljes keverés közben 30 ml acetonitrilből, 90 ml szulfolánból és 210 ml vízből álló oldószerelegybcn 70-75 °C-on tartottuk, és 30 perc alatt hozzácsepegteltük 34,2 g ammóniumperszulfát 60 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegy keverését és hevítését egy további órán át folytattuk, majd jéggel lehűtöttük az elegyet és dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, szárítottuk és csökkentett nyomáson bcpároltuk. A visszamaradó félig szilárd anyagot acetonitrilből kétszer kristályosítottuk. A 2-(4’-tercier-butiI-ciklohexil)-3-klór-l,4-naftokinon 107—110°C-on olvadt. Az így kapott 12,1 g klórkinont 300 ml forrásban lévő metanolban szuszpcndáltuk, és 15 perc alatt hozzácsepegtettük 12,1 g káliumhidroxid 120 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet további 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd 60 ml tömény vizes sósavoldatot adtunk hozzá. Az elegyet jéggel hűtöttük, a kivált kristályos anyagot elkülönítettük és vízzel mostuk. Acetonitrilből átkristályosítva 2-(4’-tercier-butil-ciklohexil)-3-hidroxi-1,4-naftokinont kaptunk, op. 123—126 °C. A termék hozzávetőleg 1:1 arányban tartalmazott cisz- és transz-izomert. Hozam: 82 %. Abban az esetben, ha az első lépésben használt oldó'izerelegyet megváltoztattuk és acctonitril és víz elegyét alkalmaztuk, a végtermékben a cisz- és a transz-izomer aránya 2:8 lett, op. 126-128 °C. 2. példa 2- [transz-(4- tercier- butil-ciklohexil) - metil\ - -3-hidroxi-l,4-naftokinon előállítása A) / -transz- (4 tercier-bulit-clklohexil)-ecetsav előállítása 50 g 4-tércier-butil-ciklohexán-l-karbonsav (a cisz- és a transz-izomer keveréke), 150 g káliumhidroxid és 500 ml etilénglikol keverékét egy éjszakán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet 2000 g tört jégre öntöttük, tömény vizes sósavóldattal megsavanyítottuk, a kivált csapadékot szűrtük. A nedves szilárd anyagot etilacetátban oldottuk, a vizes fázist elöntöttük és a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a visszamaradó fehér, szilárd anyagot toluolból »(kristályosítottuk. 30,9 g I-transz-(4-tcrcicr-butil-ciklohexilj-karbonsavat kaptunk, op. 172-174 °C. 35 g l-transz-(4-tercier-butil-ciklohexil)-karbonsavat 250 ml vízmentes éterben oldottunk, és az oldatot lassan hozzáadtuk 7,3 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml vízmentes éterrel készült oldatához olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban legyen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1,5 órán át kevertük és forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd jeges fürdőn lehűtöttük és 200 ml 2 n jéghideg sósavoldatot adtunk hozzá. A vizes fázist leválasztottuk, 100 ml éterrel mostuk, az egyesített szerves extraktumokat először híg vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mostuk, magnézitimszulfáton szárítottuk és az oldószert vákuumban lepároltuk. 28 g színtelen olaj maradt vissza. A fentiek szerint előállított 28 g l-transz-(4-tercier-butil-ciklohexil)-metanoit 330 ml vízmentes acetonitrilbcn oldottuk, hozzáadtunk 28,7 g vízmentes lítium-bromidot és 44,5 g klór-trimetil-szilánt,, és a reakcióelegyet 60 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Hagytuk, hogy az elegy lehűljön, majd az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot éterben oldottuk, 100 ml vízzel, 100 ml 10 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét 100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepárolluk. A nyers terméket oszlopon kromatografálva 15,5 g l-transz-(4-tercier-buti!-ciklohexil)-metil-bromidot kaptunk olaj alakjában. A fentiek szerint előállított 15 g bromidot hozzáadtuk 4,83 g nátriumcianid és hexametil-foszforsav-triamid elegyéhez, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük környezeti hőmérsékleten. Az elegyet 250 ml vízzel hígítottuk, majd 2x200 ml éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 3x100 ml vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és az oldószert vákuumban lepároltuk. 10,5 g l-transz-(4- -tercier-butil-ciklohexiI)-metán-nitriIt kaptunk színtelen folyadék alakjában. 10 g l-transz-(4-tercier-buti!-ciklohexil)-metán-nitril, 20 g káliumhidroxid, 200 ml etanol és 50 ml víz elegyét 65 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószer legnagyobb részét lepároituk csökkentett nyomáson, a maradékot 300 ml vízben oldottuk és 100 ml etilacetáttal extraháltuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítottuk és 2x100 ml etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, az oldószer feleslegét vákuumban eltávolítottuk, a szilárd maradékot pedig hideg vízzel trituráltuk. 9,5 g 1-transz-(4-butil-cikIohexil)-ccetsavat kaptunk, op. 93—95 °C. B) 2-[transz-(4-tercicr-butil-ciklohexií)-mctil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon előállítása 960 mg 2-klór-l,4-naftokinon, 990 mg l-transz-(4-tercier-butil-ciklohexi!)-ccetsav [amelyet a J. Amer. Chetn. Soc., 92, 2800 (1970) szakcikkben ismertetett módszerrel vagy a fentebb leírt módon állítottunk elő], 250 mg ezüstnitrát és 9 ml acetonitril elegyét erőteljes keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk és 1 óra alatt hozzácsepegtettük 3,0 g ammóniumperszulfát 12 ml vízzel készített oldatát A reakcióelegyet további I órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd jéggel lehűtöttük, a kivált sárga anyagot szűrtük és vízzel mostuk. A szilárd anyagot forró acetilacetátta! extraháltuk. Az extraktumbóí lehűtéskor 2-[transz-(4- -tercier-butil-cik!ohexil)-metil]-3-klór-l,4-naftokinon vált ki, op. 154-156 °C. Az NMR spektroszkópiás vizsgálat igazolta, hogy a termék 100 % transz-izomerből áll. A fentebb leírt módon kapott 6 g mennyiségű klórkinon, 60 ml dimetoxi-etán és 60 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt forraltuk és 10 perc alatt hozzácsepegtettük 6,0 g káliumhidroxid 60 ml vízzel készült oldatát. A forralást további 15 percen át folytattuk, majd az elegyet gyorsan környezeti hőmérsékletre hűtötliik és tömény vizes sósavóldattal mcgsnvnnyítottuk. A kapott sárga, szilárd anyagot elkülönítettük, vízzel mostuk és szárítottuk. Ilyen módon 2-[transz(4-tercier- buti! - ciklohexi!) - metil] - 3 - hidroxi -1,4 - naftokinont kaptunk, op. 180-182 °C. Hozam: 5,05 g. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
