196354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás protozoa-ellenes hatású vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 1% 354 12 3. példa 2- [transz-(4'-tercier-pentil-ciklohexil)-metil)-3-hidroxi-1,4-najtokinon előállítása A) 1 -transz-(4-tercier-pentil-ciklohexil)-ecetsav előállítása 8,0 g transz-tercier-pentil-ciklohexán-l-karbonsav, 34,7 ml diklórmetán és 17,77 g tionilklorid elegyét 22 órán át kevertük környezeti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson hepároltuk, a fekete színű maradékot pedig vákuumban frakcionáltuk. 7,05 g transz-4-tercier-pentil-ciklohexán-l-karbonsav-kloridot kaptunk, fp. 107-110 °C/66,5 Pa. A fenti savkloridot 30 perc alatt hozzácsepegtettük éteres diazometán-oldathoz 0 °C-on, és az oldatot hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagytuk. Az oldószer feleslegét csökkentett nyomáson Icpárolva sárga olaj alakjában 6,8 g megfelelő diazo-ketont kaptunk. 6,8 g diazo-ketont 60 ml vízmentes metanolban oldottunk, és az oldathoz keverés közben hozzácsepegtettük 0,45 g benzoesav-ezüstsó 7 ml trietil-aminnal készült oldatát. Az oldatot 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő latt, majd hagytuk, hogy lehűljön, aktív szénen keresztül szűrtük és a szűrlelet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot vákuumban frakcionálva transz-(4-terc-pentiI-ciklohexil)-ecetsav-metil-észtert kaptunk, fp. 94-100 °C/27 Pa. 3,6 g transz-tercier-pentil-ciklohexil-metil-acetátot I I ml metanolban oldottunk, hozzáadtunk 5 ml vízben oldott J,08 g nátríumhidroxidot, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük környezeti hőmérsékleten. Az elegyet 50 ml vízzel hígítottuk és éterrel extraháltuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal savanyítottuk és éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. 2,0 g transz-(4-tercier-pentil-ciklohexilj-ccctsavat kaptunk olaj formájában. B) 2-[transz-(4'-tercier-pentil-ciklohexil)-metil]-3-hidroxi-l,4-naftokinon előállítása 0,95 g2-klór-l,4-naftokinon, 1,0 g transz-(4-tercier-pentil-ciklohexilj-ecetsav, 0,17 g ezüstnitrát és 1,5 ml acetonitril elegyét erőteljes keverés közben forrásig melegítettük és 1 óra alatt hozzácsepegtettük 1,7 g ammóniumperszulfát 3 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet további 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, jéggel lehűtöttiik és éterrel extraháltuk. Az éteres extraklumot vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. 700 mg 2-[transz-(4’-tercier-pentil-ciklohexil)-metil]-3-kIór-1,4-naftokinont kaptunk. 700 mg fentiek szerint előállított klórkinont 21 ml metanollal forraltunk visszafolyató hűtő alatt és 10 perc alatt hozzácsepegtettünk 7 ml vízben oldott 700 mg káliumhidroxidot. A forralást további 15 percig folytattuk, majd az elegyet gyorsan lehűtöttük környezeti hőmérsékletre, és tömény sósavoldattal megsavanyítottuk. Az elegyet kloroformmal extraháltufc és vízzel ■laposan mostuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó olajat szilikagéllel töl'ötl oszlopon krnmatografálluk, az clúcióhoz toluolt használva. Acelonitrilből végzett át kristályosítás után 150 mg 2-[transz-54'-tercier-pentil-ciklohexil)-metilj-3-hidroxi-l,4-naftokinont kaptunk, op. 132-135 °C. 4. példa 2 - (transz-4'-tere-hinil-1 ik lohexil) -3 -hidroxi- 1 ,4-naftokinon előállítása 4,36 g mennyiségű, a 2. példa szerint előállított 2 - [transz - (4' - tercier- butit -ciklohexil) - metil] - 3 -hidroxi- 1,4-naftokinont 32 ml dioxánhan oldottunk, és az oldathoz keverés közben hozzáadtunk 32 ml vízben oldott 1,6 g nátriumkarbonátot. Az elegyet 70 °C-ra melegítettük, hozzáadtunk 3,0 ml 30 %-os hidrogénperoxid-oldatot és a hevítést folytattuk. 30 perc elteltével további 0,5 ml 30 %-os hidrogénperoxid-oldatot adtunk hozzá, és a melegítést addig folytattuk, amíg halványsárga színű oldatot nem kaptunk. Az elegyet ezután jéggel lehűtöttük, hozzáadtunk 3,0 ml tömény vizes sősavoldatol, majd kéndioxiddal telített 20 ml vizet, és - miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartottuk - nitrogéngázt vezettünk át az elegyen erőteljes keverés közben 2 órán át. Ezután 28 ml 25 %-os vizes nátriumhidroxicl-oldatot adtunk hozzá, majd 13,2 g rézszullát-penlahidrát 68 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 10 percig melegítettük vízfürdőn, miközben időnként kevertük, majd további 10 percig kevertük környezeti hőmérsékleten. Az elegyet szűrtük, és a szilárd anyagot 2x10 ml dioxánnal, 2 X10 ml vízzel és 10 ml dioxánnal mostuk, majd az egyesített szűrieteket tömény vizes sósavoldattal megsavanyítottuk. A csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, szárítottuk és 30 ml petroléterből átkristályosítottuk. 1,84 g 2 - (transz-4'-tercier-butil-ciklohexil)-3-hidroxi-1,4- -naftokinont kaptunk, op. 134—136 °C. Az NMR- spektroszkópiás vizsgálat alapján a termék tiszta transz- zomernek bizonyult. 5. példa 2-(cisz-4'-tercier-butil-ciklohexil-metil)-3-hidroxi■I,4-naftokinon és 2-(cisz-4'-tercier-butil-ciklohexil)-3-hidroxi-1,4-naftokinon előállása A 2., illetve 3. pédában leírtak szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy a transz-karbonsav helyett a cisz-karbonsavat használtuk. Ilyen módon 2-(cisz-4'- tercier-butil-ciklohexil-metil)-3-hidroxi-1,4-naftokinont, op. 124-125 °C, illetve 2-(cisz-4'-tercier-butil-<:iklohcxil)-3-hidroxi-1,4-naftokinont kaptunk, op. 113—115 °C. Az NMR spektroszkópiás vizsgálat azt mutatta, hogy mindkét vegyület a tiszta cisz-izotnerb 51 áll. A közbenső 3-klór-származék, a 2-(cisz-4'-tercier-butil-ciklohexil-metil)-3-klór-1,4-naftokinon olvadáspontja 111-113 °C volt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
