196354. lajstromszámú szabadalom • Eljárás protozoa-ellenes hatású vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 I % 354 8 A folyékony koncentrátumok célszerűen egy vízben oldható (I) általános képletű vegyülctet vagy sóját tartalmazzák, adott esetben az állatgyógyászatban használt, vízzel elegyedő oldószerrel együtt. Ilyen oldószer lehet például polietilén-glikol, propilén-glikol, glicerin, glicerin-formaldehid vagy valamelyik felsorolt oldószer és etanol elegye, amely legfeljebb 30 térfogat% etanolt tartalmaz. A folyékony koncentrátumokat az állatok, különösen szárnyasok ivóvizéhez adják. Az (I) általános képletű vegyületeket más, nem szinergetíkus gyógyhatású vegyületekkel, pjéídául más protozoon-ellenes hatású szerekkel együtt is felhasználhatjuk. Általában az (I) általános képletű új vegyületeket ismert maláriaellenes, kokcidiózisellenes és/ vagy teileriózisellenes szerekkel együtt alkalmazhatjuk. Ezért a találmány olyan gyógyászati készítmény előállítására is kiterjed, amely hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazza egy további gyógyhatású vegyület, főként maláriaellenes vagy kokcidiózisellenes hatású szer mellett. A fenti hatóanyagokon kívül e gyógyászati készítmények a gyógyszcrkészítcsncl szokásos vivöanyagot/anyagokat is tartalmaznak. E kombinációs készítmények — különösen amikor egy második maláriaellenes vagy kokcidiózisellenes hatású szer van jelen bennük — előnye többek között az, hogy késleltetik az (I) általános képletű vegyületekkel szembeni rezisztencia kialakulását. A fenti célra felhasználható gyógyhatású szer például a pirimetamin, klorokin, meflcikin, kinin, primakin, monenzin, halofuginon, arprinocid és zoalen. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületeket egy másik, ugyanazzal az élősködővel szemben hatékony gyógyhatású szerrel együtt használjuk, az egyes vegyületekből alkalmazott dózis eltér attól a dózistól, amely akkor szükséges, amikor az (I) általános képletű vegyületet önmagában használjuk. Á kombinációs készítményeknél szükséges dózisokat a szakember könnyen megállapíthatja. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-tercier-alkil-cikiohexán-karbonsaypk előállítása A következőkben ismertetésre kerülő példákban használt karbonsavakat az alábbiak szerint állítottuk elő: I) A 4-tercier-butil-ciklohexán-l-karbonsavat, a 4- -tercier-butil-ciklohexil-ecetsavat, valamint a tiszta cisz- és transz-izomerjeiket vagy a kereskedelemből szereztük be, vagy pedig a szakirodalomban ismertetett módszerrel állítottuk elő [J. Am. Chem. Soc., 92, 2800 (1970) és az ott felsorolt hivatkozások], II) A 4-tercier-pentil-cikIohexil-l-karbonsavat (cisz- és transz-izomerek keveréke) és a tiszta transz-4-tercier-pentíl-ciklohexil-l-karbonsavat a következőképpen állítottuk elő: a) C isz/lrnmz-4-terder-pentil-ciklohexil-1 -karbonsav előállítása 49,2 g 4-tercier-pentil-ciklohexánt 200 ml éterben oldottunk, hozzáadtunk 24,46 g nátriumcianidot és 50 ml vizet. Az elegyet 0 °C-ra hűtöttük, és erőteljes keverés közben tömény vizes sósavoldatot csepegtettünk hozzá 1 óra alatt. A rcakcióelcgyet további 3 órán át kevertük, majd egy éjszakán át állni hagytuk. Mostuk 2 X 200 ml telített vizes nátrium-metabiszulfit-oldattal, az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és az oldószert vákuumban lepároltuk. 54,0 g halvány. árga színű olaj alakjában kaptuk a cianohidrint. 54.0 g cianohidrint 70 ml vízmentes piridinben és ''() ml vízmentes benzolban oldottunk, az oldatot 0 °C- ra hűtöttük, és ezen a hőmérsékleten 45 perc alatt hozzácsepegtettük 90 ml foszforil-klorid és 83 ml piridin elegyét. Hagytuk, hogy a reakcióelegy 30 perc alatt forrásig melegedjen, majd hűlni hagytuk, jégre öntötök, 30 percig kevertük, éterrel extraháltuk, vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és vákuumban szárazra pároltuk. 48.4 g 4-lcreicr-pcntil-ciksohex-l-cn-nitrilt kaptunk olaj alakjában. 48 g 4-tercier-pentil-ciklohex- l-én-nitrilt hozzáadtunk 23,3 g káliumhidroxid, 34 ml víz és 150 ml etanol elegyéhez. A rcakcióclegyet 72 órán át forraltuk visszafolyntó hűtő alatt, majd jéggel lehíítöttük, 175 ml vízzel hígítottuk cs tömény vizes sósavoldattal ipegsavanyíiottuk. Színtelen szilárd anyag vált ki, amelyet szűrtünk, vízzel mostunk és vízmentes nátriumszulfáton szárítot’unk. A szilárd anyagot etilacetáttal és 2 n vizes nátríumhidroxid-oldattal kezelve megoszlást hoztunk létre a két fázis között, a lúgos fázist elválasztottuk, tömény vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, a kivált szilárd, színtelen anyagot szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 33,65 g 4-tercier-pentil-ciklohex-1-én-1-karbonsavat kaptunk, op. 123-125 °C. 33,5 g 4-tercier-pentiI-ciklohex-l-én-l-karbonsavat 275 ml etanolban oldottunk, és az oldathoz hozzáadtunk 1,0 g 10 %-os palládium/szcn katalizátort. A szuszpenziót az elméletileg számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogéneztük 10 atm nyomáson. A katalizátort szűrtük, a színtelen szűrletet pedig vákuumban szárazra pároltuk. 27,0 g 4-tercier-pentil-ciklonexil-l-kai bonsavat kaptunk olajos anyag alakjában (a cisz- és a transz-izomer keveréke). b) 7 iszta transz-4-tcrcier-pcnlil-t ikloltexil-1-karbonsav előállítása 12 g mennyiségű, a fenti a) pontban ismertetett módszerrel előállított cisz/transz-izomerkeveréket 16 órán át hevítettük vízfürdőn 60 ml tömény kénsav jelenlétében. A rcakcióelcgyet lehűtöttük, jégre öntöttük, a kivált fekete anyagot szűrtük, szárítottuk, majd könnyű benzinnel (fp. 40-60 °C) addig trituráltuk, amíg a szilárd anyag főtömege nem oldódott. Az extraktumot iktív szénnel kezeltük és vákuumban szárazra pároltuk. 5,7 g transz-4-tercier-pentil-ciklohexil-l-karbonsavat kaptunk, op. 92-100 °C. Az NMR-spektroszkópiás vizsgálat azt mutatta, hogy a termék 95-97 %-os tisztaságú transz-izomer. 1. példa 2 - (4'-taricrhiitil-cik loltexil)-J-hidroxi-1,4-naftokinon előállítása 21 g 2-klór-l,4-naftokinon, 19,8 g 4-tercier-butil-ciklohexán-1-karbonsav és 3,6 g ezüstnítrát elegyét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
