196309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primicin gyógyszerkészítmény előállítására
1 196 309 2 A találmány tárgya eljárás antimikrobás hatású szinergetikus gyógyászati készítmény előállítására oly módon, hogy a primicin antibiotikum-komplex kinyert major komponenseit, azaz A,, B,, C, komponenst kettős vagy hármas kombinációban összekeverjük, majd a gyógyászati készítményeknél szokásosan alkalmazott töltő-, hígító- és formulázási segédanyagok segítségével gyógyászati készítménnyé készítjük ki. A primicin a Thermopolyspora galeriensis sugárgomba faj MNG 00181 törzse fermentlevéből előállított természetes antibiotikum-komplex, mely mukrolid típusú, szeles spektrumú, elsősorban a (Iram-pozitív baktériumok ellen hatékony, cs a polirezisztens humánpatogén törzsekre is hatásos. A primicin antibiotikum-komplex 3 fő-, vagy major-komponens és 10—12 minor-komponens keveréke. A primicin anyagkeverék szétválasztását, a komponensek izolálását a T/39 186 és T/39 187 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentések írják le. A primicin antibiotikum-komplex cs 3 izolált major komponensének, melyek előállítását a T/39 187. számon közzétett magyar bejelentés szerinti eljárással végeztük, (A,, B,, C,) antimikrobás hatás-spektruma a 14. táblázatban látható, mely humánpatogén polirezisztens törzseken mért MIC-értékcket tüntet fel, pg/ ml-bcn (MIC = minimal inhibitory concentration, vagyis minimális gátló koncetráció). Az eltérő értékek arra utalnak, hogy a 3 főkomponens feltehetően másmás módon fejti ki hatását, támadáspontjaik különbözőek. Ismeretes, hogy a kórokozók rezisztenciája a forgalomban lévő hatóanyagokkal szemben igen nagymértékűvé vált és ezért számos, korábban már jól bevált hatóanyag a kialakult rezisztencia miatt ma már nem alkalmazható. A rezisztencia kialakulásában a kromoszomális rezisztencia mellett elsősorban az utóbbi évtizedben ismertté vált „plasmid rezisztencia” a felelős, amely a kórokozók azon tulajdonsága, hogy plasmid rezisztenciájukat át tudják adni közvetlenül, mégpedig nemcsak fajon belül, de rendszertanilag más fajokhoz tartozó egyedeknek is. így igen rövid idő alatt polirezisztens kórokozók tömege jöhet létre. E tények ismerete előtérbe helyezte a hatóanyagkombinációk alkalmazását. Együttesen adagolt hatóanyagok egymásra gyakorolt hatása (antagonizmus, szinergizmus) régóta ismeretes. Szinergizmus esetében a kombinációk hatása erősen fokozódik, mely különösen vegyes fertőzések esetében igen előnyös. A hatóanyagok egymáshoz viszonyított kompatibilitásánál tehát antagonizmusról (egymás hatékonyságának rontása) és szincrgizmusról (egymás hatásának elősegítése) beszélünk. Ez utóbbihoz sorolják az ún. additív hatást (additív szinergizmus), amikoris a hatóanyagok hatása összegeződik, azaz pl. az egyik hatóanyag MIC-értékének fele és a másik hatóanyag MÍC-értékének fele együttesen adják a két hatóanyag kombinációjának MIC-értékét. Ezen additív hatás is igen előnyös, hiszen az egyes komponensek bevitt effektiv dózisai nagy mértékben csökkenthetők, ami egyedi toxieitásuk nagy mértékű redukálódását, a nem kívánatos mellékhatások csökkentését, sőt elmaradását eredményezheti azonos terápiás eredmény mellett. Ha a komponensek közötti előnyös kölcsönhatás következtében az antimikrobás hatás meghaladja az additív hatás mértékét, potencírozó szinergizmusról beszélünk, az igy fellépő hatás a szinergens hatás. Vizsgálataink során meglepő módon azt találtuk, hogy a primicin antibiotikum-komplex izolált komponensei egymás hatását erősítik, azaz potencírozó szinergizmust mutatnak. Ez a jelenség, hogy homológ komponensek között potencírozó szinergizmus lép fel, egyedülálló, az irodalomban nem ismert. A szinergizmusnak ezt a fajtáját „intermolekuláris szinergizmus”-nak nevezzük. A két felismert jelenség, a potencírozó szinergizmus cs a fükomponensek feltételezett különböző támadáspontja alapján, a komponensek kombinációjának alkalmazásával a következő előnyös hatásokat érhetjük el: 1. A kórokozók anyagcseréjét több ponton és egyidejűleg megtámadva biztosabban érhető el „cidhatás”, vagyis a kórokozók pusztulása, mely sokkal előnyösebb, mint a „statikus-hatás", vagyis a mikroorganizmusok egyszerű fejlődési gátlása. 2. Különböző anyagcsereutak együttes támadása esetén alig, vagy csak lassan alakulhat ki az alkalmazott hatóanyag-kombinációval szemben rezisztencia. 3. Az egyes hatóanyag-komponensek mennyiségét nagymértekben csökkenteni lehet, mely azzal az előnnyel jár, hogy a kisebb hatóanyag-mennyiség használata következtében csökkennek, vagy -teljesen elmaradnak a káros mellékhatások, ami terápiás szempontból fontos előnyös jelenség, azonkívül a kevesebb anyag használatakor a költségek is alacsonyabbak lesznek, ami gazdaságilag jelentős eredmény. 4. A halóanyag-kombinációk alkalmazása cselen nemcsak a MIC-érlék csökken jelentősen, hanem legtöbbször a hatásspektrum is szélesedik. Találmányunk tárgya tehát eljárás olyan antimikrobás hatású gyógyászati készítmény előállítására, hogy a primicin antibiotikum-komplex kinyert komponenseit tartalmazza. A primicin-komplex főkomponensei, A,, Bt, C, felhasználhatók kettős vagy hármas kombinációban. A komponensek kettős kombinációja esetén a készítmény 5 — 95 tömeg %-ot tartalmaz az egyik, 95 — 2 tömeg %-ot a másik komponensből, hármas kombináció esetén az A| komponensből 40 — 70 tömeg %-ot, a C, komponensből 30—10 tömeg %-ot, a B, komponensből 30 — 20 tömeg %-ot. Az így előállított hatóanyag-keveréket a gyógyászati készítményeknél szokásosan alkalmazott szilárd vagy folyékony, nem-toxikus, töltő-, hígító-, és/vagy formulázási segédanyagokkal összekeverve, gyógyászati felhasználásra alkalmas formában, ismert módon kikészítjük. A találmányunk szerinti eljárással előállított szinergetikus hatású gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, kapszula, drazsé, kúp), félig szilárd (pl.: kenőcs, gél) vagy folyékony (pl. injiciálható oldat, szuszpenzió vagy emulzió) formában készíthetjük ki. Az előnyös kikészitési alakok közül a géleket, kenőcsöket, sebhintőport, injekciós oldatokat vagy szuszpenziókat, valamint a porampulla-oldoszerampulla kombinációkat említjük meg. A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények orálisan, parenterálisan, vagy rektáli-5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 2
