196305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savmegkötő hatású pezsgő-keverékpár és hisztamin H2-antagonista hatóanyagot tartalmazó pezsgőtabletta előállítására
11 196 305 12 reagálni (± 3 perc). Ezután a keverési sebességet csökkentjük, és a reakciót leállítjuk olyan módon, hogy élénk szívatás közben szárítjuk, ez a maradék nyomás és hőmérséklet csökkenését idézi elő (a hőmérséklet mintegy 5 — 10 °C lesz), majd a hőmérséklet emelkedni kezd, mihelyt a massza száraz. Ezután a vákuumot kiengedjük, és a masszát két milliméteres nyílású szitán átengedjük. Olyan keverékpárt kapunk (78,4 kg), amely bikarbonát-fölösleggel rendelkezik, és pezsgő aktivitása 60.5 %, ez 24,45 % nátrium-dihidrogén-citrátot, 28.05 % dinátrium-hidrogén-citrátot és 47,5 % nátrium-bikarbonátot tartalmazó kompozíciónak felel meg. 13. példa A 2. példa technológiáját alkalmazva cimetidintablettákat készítünk a 12. példa keverékpmrjával, és a csomagok stabilitását vizsgáljuk. 13 napos, 60 °C hőmérsékleten (± 1 °C) végzett tárolás után 0,3 % N - karbamoil - N’ - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidint mutatunk ki nagyteljesítményű folyadékk roma tográ fiává I. Másrészt azonos tárolási körülmények között 1 kg cimetidinnek és 700 g nátríum-benzoátnak az előző keverékpár pezsgő aktivitásával azonos aktivitású keverékkel való összekeverésével kapott tabletták — ahol a nevezett keverék 3,740 kg nátrium-dihidrogéncitrátból, 4,12 kg dinátrium-hidrogén-citrátból és 7,140 kg nátrium karbonátból áll - 10,1 % bomlási szintet mutatnak N - karbamoil - N' - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidinre és 1,38 % bomlási szintet mutatnak N - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio)- etil] - guanidinre. 14. példa Szárító szemcséző keverőgépbe (granulátor), amely vákuum szivattyúval összekötött, termosztálható köpennyel ellátott edényből, szilárd anyag adagolására szolgáló nyílásból, diszpergált formájú folyadékok bevezetésére szolgáló nyílásból, alapos homogenizálást biztositó keverőberendezésből, és nyomáskiegyenlitő berendezésből áll, és amely 100 “C hőmérsékletre van felmelegítve (±5 °C), 43,250 kg porított, vízmentes citromsavat és 56,750 kg nátrium-bikarbonátot vezetünk be 1 mm nyílásszélességű szitán át. A keveréket élénk keverés mellett melegítjük. Amikor a termék hőmérséklete eléri a 40 °C-ot, a köpeny termosztátját 75 °C hőmérsékletre állítjuk be. Amikor a keverék hőmérséklete eléri a 45-46 ”C-t, és a köpeny hőmérséklete 75 °C, vízpermetet (160 ml) adunk be élénk keverés mellett. A keveréket 40 percen át hagyjuk reagálni. Ezután a keverési sebességet csökkentjük, és a reakciót leállítjuk olyan módon, hogy élénk szívatás közben szárítjuk, ezáltal a maradék nyomás és hőmérséklet csökkenését idézzük elő (a hőmérséklet 5- 10 °C lesz); a hőmérséklet emelkedni kezd, mihelyt a massza száraz. Ekkor a vákuumot kiengedjük, és a masszát két milliméteres nyílású szitán engedjük át. Sztöchiometrikus keverékpárt kapunk (78,600 kg), amelynek pezsgő aktivitása 62 %, ez olyan kompozíciónak felel meg, amely 28,8 % nátrium-dihidrogéncitrátot, 35,8 % dinátrium-hidrogén-citrátot és 35,4 % nátrium-bikarbonálot tartalmaz. 15. példa Szobahőmérsékletnek megfelelő szabályozott hőmérsékleten (20 “C) és szabályozott relatív nedvességtartalomnál (20 %) 1,1445 rész cimclidin hidrokloridot alaposan összekeverünk 15 rész keverékpárral, amelyet a 14. példában kaptunk, és a keveréket 50 g-os Kraft komplex film (12,5 g polietilén, 30 mm alumínium és 25 g polietilén) hegesztésével előállított tasakokba osztjuk el. Abból a célból, hogy megvizsgáljuk az így csomagolt por stabilitását, a tasakokat egy héten át tároljuk 60 °C hőmérsékleten, és ez után az időtartam után bomlásterméket nem észlelünk nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával. Azonos tárolási körülmények között — 1,1455 rész cimclidin hidroklorid, — 8,5125 rész nátrium-bikarbonát, és — 6,4875 rész porított, vízmentes citromsav keveréket egy hét után 60 °C hőmérsékleten 59,6 %-os szinten mutat N - karbamoil - N’ - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidint és 3,5 %-os szinten N - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4- imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidint. Azonos tárolási körülmények között — 1,1455 rész cimetidint hidroklorid, — 8,410 rész nátrium-dihidrogén-citrát és — 6,590 rész nátrium-bikarbonát keveréke egy hét után 60 °C hőmérsékleten 3,6 %-os szinten mutat N - karbamoil - N’ - metil - N’ - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidint. Azonos tárolási körülmények között — 1,1445 rész cimetidin hidroklorid, — 3,320 rész nátrium-dihidrogén-citrát, — 5,380 rész dinátrium-hidrogén citrát, és — 5,300 rész nátrium-bikarbonát keveréke, amely azonos pezsgő aktivitást mutat (62 %), mint a 14. példa végén kapott keverékpár, egy hét után 60 °C hőmérsékleten 3,2 %-os szinten mutat N - karbamoil - N’ - metil - N" - [2 - (5 - metil - 4 - imidazolil - metil - tio) - etil] - guanidint. 16. példa Száritó szemcséző keverőgépbe (granulátor), amely vákuum szivattyúval összekötött, termosztálható köpennyel ellátott edényből, szilárd anyag adagolására szolgáló nyílásból, diszpergált formájú folyadékok bevezetésére szolgáló nyílásból, alapos homogenizálást biztosító keverőberendezésbői, és nyomáskiegycnlitő berendezésből áll, és amely 100 °C hőmérsékleten van melegítve, 36,750 kg porított, vízmentes citromsavat és 63,250 kg nátrium-bikarbonátot vezetünk be I mm nyílásszélességű szitán át. A keveréket élénk keverés közben melegítjük. Amikor a termék 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
