196304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatóanyagok késleltetett felszabadulású granulátumainak előállítására
7 196 304 8 permetezés 15 g Aquacoat®-ECD-30 7 g vízzel készített oldatával. A bevont mikroszemcséket utána fluidizált ágyban 2 óra hosszat 70 'C-on kezeljük. b) Az a) részben leírt mikrorészecskékből készített tabletták Az a) rész szerinti bevont mikrorészecskéket a következők szerint préseljük tablettákká: 46,5 g mikrorészecskét, 5,3 g Avicel®-PH-101-et, 31,1 g Elcema®-G-250-t (cellulózpor), 12,6 g polyplasdone®-XL-t, 3,9 g talkumot, 0,2 g Aerosil®-200-at és 0,4 g magnézium-szlearálot porkcycrőben (Turbula) összekeverünk. Ezt a keveréket ferdén levágott élű 20 mm átmérőjű bélyeggel ellátott hidraulikus tablettaprés segítségével 9 mm vastagságú és 2803,4 mg súlyú tablettákká alakítjuk át. A tabletták keménysége körülbelül 170 newton. A szétmállás és eloszlás egy pohár vízben szobahőmérsékleten egy perc alatt van. Egy ilyen tabletta 900 mg metil-xantin keveréket tartalmaz, amelynek teljes felszabadulását az I. példában leírtak szerint vizsgáljuk. A jelen példa szerinti mikrorészecskék és tabletták felszabadulási görbéit a 2. ábrán mutatjuk be. 3. példa A 2a példa szerinti mikrorészecskéket tartalmazó olyan keverék előállítása, amely granulált késleltetett felszabadulású formaként közvetlen beadásra alkalmas, például eloszlás után táplálékokhoz hozzáadva. 46,4 g 2a példa szerinti mikroszcmcsét porkeverőben (Turbula) 20 percig keverünk 5,3 g Avicel®-PH- 101-gyel, 31,1 g Elcema®-G-250-nel, .12,6 g polyplasdone®-XL-lel, 0,2 g Aerosil®-200-zal, 1,8 g poralakű banánaromával és 17,8 g Primojel®-!el, Az ilyen keverék 3,231 g-ja körülbelül 900 mg xantint tartalmaz az előbb leírt arányban. A keverék például vízben, italokban vagy ételekben, például lekvárban vagy almaszószban szuszpendálva használható. 4. példa Összetétel: 0,3 - 0,8 mm részecskeméretű kálium-klorid 750,0 mg Eudragit®-E30D szilárd 175,5 mg Aquacoat®-ECD-30 34,0 mg Aquacoat®-ECD-30 17,5 mg Talkum (Pharmacopoea Helvetica) 15,0 mg 974,0 mg Elkészítés 1. Kiindulási anyag kálium-klorid. 2. Eudragit®-E30D-t és Aquacoat®-ECD-30-at enyhe keveréssel összekeverünk egymással. 3. Az 1. anyagot fluidizált ágyas granulátorban (például Arromatik AEST 7 vagy Aeromatík AES 1.30 fluidizált ágyas granulátorban) bepermetezzük a 2. anyaggal:- a bepermetezést az egyenáramú elv szerint hajtjuk végre;- a kész diszperzió elegyét a bepermetezési művelet alatt keverjük;- a bepermetezési műveletet utána egyedül Aquacoat®-ECD-30-cal (második adag) megismételjük. 4. Miután a diszperzió elegy teljes mennyiségét bcpermetezzük, a bevont kálium-kloridot a fluidizált ágyas szárítóban körülbelül 10 percig szárítjuk az előbb említettek szerint. 5. A bevont és megszárított kálium-klorid granulátumot utána 10 percig keverjük (alkummal. 6. Utána a bevont granulátumot fluidizált ágyban 70 'C-on legfeljebb 1 óra hosszat melegítjük az 1. táblázatban megadottak szerint. 1. táblázat Felszabadulási jellemzők kálium-kloriilra vízben 37 °C-on lmódosított Vanderkamp szétmállás vizsgáló (USP)J (A felszabadult kálium-klorid % a melegítés időtartamának és az in vitro szétmállás vizsgálat kezdete utáni idő függvényében.) A 70 °C-on való melegítés Meghatározás időtartama (perc) x óra múlva--------------------——----------— 0 5 10 20 30 60 1 19,5 15,0 9,0 6,0 5,5 4,0 2 45,5 39,5 33,0 30,0 28,0 27,0 6 97,0 94,5 90,5 87,0 87,0 87,5 Az I. táblázatban összesített eredmények azt mutatják, hogy a kálium-klorid felszabadulás egyértelműen csökken, amikor 15 percnél hosszabb időtartamú hőkezelést végzünk. 5. példa Két adag 0,4- 1,0 mm szemcseátmérőjű dimetinden-maleát granulátumot készítünk a következő leírás és eljárás szerint. Diosna P-25 mixerben 5 percig tartó keveréssel 165 g porított dimetinden-maleátból, 1674 g laktóz porból, 620 g AviceI®-PH-105-ből, 145 g Prejel®-Pa-5-ből és 1322 g glutaminsav porból keveréket készítünk. A keveréket 207 g szilikon emulzió 992 g vízzel készített oldatával megnedvesítjük. A nedvesített masszát a Diosna mixerben körülbelül 3 percig gyúrjuk, majd utána 0,7 mm átmérőjű lyukakkal ellátott szitán átpréseljük (Fuji Paudal ECDS-60 készülék). Az extrudált masszát percenkénti 610 fordulatnál 60 másodpercig golyósítjuk Spheromat-400 készülékben. A kapott mikrorészecskéket utána 50 'C-on körülbelül 20 percig szárítjuk. 6 kg ilyen mikrorészecskét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 65 5
