196304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatóanyagok késleltetett felszabadulású granulátumainak előállítására
9 196 304 10 fluidizált ágyban (Aeromatic S-2, 10 bar) egyenáramú művelettel 135 g Pharmacoaet®-603, 81 g talkum, 54 g titán-dioxid és 2190 g víz elegyét tartalmazó diszperzióval vonunk be. A bevonó szuszpenzió permetezési sebessége 40 g/perc, és a bemenő levegő hőmérséklete 45 °C. Végül 5635 g ilyen 0,4-1,0 mm átmérőjű bevont mikroszemcsét ugyanebben a készülékben további 2002 g Eudragit®-ED30D és 408 g Aquacoat®ECD-30 keverékével vonjuk be. A bevonókeverék permetezési sebessége 40 g/perc, és a bemenő levegő hőmérséklete 40 'C. Végül van még egy 556 g Aquacoat®-ECD-30 280 ml vízzel készített oldatával végzett bepermetezés. A bevont mikrorészecskéket 10 percig 40 °C-on szárítjuk. Ezt követően kiveszünk a fluidizált ágyból egy kevés ilyen szemcsét, és stabilitási vizsgálatra eltesszük. A szemcsék főtömegét fluidizált ágyban 2 óráig 70 °C-on kezeljük, cs clélesszük a stabilitási vizsgálatra. A hőkezelés nélküli dimetinden-maleát szemcsék közvetlen elkészítés és egy hónap tárolás utáni „in vitro” felszabadulási eredményeit a 3a ábrán mutatjuk be. Ugyanezen hőkezelt dimetinden-szemcsék közvetlen elkészítés és egy hónap tárolás utáni „in vitro” felszabadulási eredményeit a 3b ábrán mutatjuk be. Ezekből az eredményekből (3a, 3b ábrák) nyilvánvaló a hőkezelés sikeres befolyása a bevont mikroszemcsékből való dimetinden-maleát felszabadulási sebességének „in vitro” stabilitására. A 3c ábrában a 3a és 3b ábrák (hőkezelés nélkül és hőkezeléssel közvetlenül előállilás után kapott) „start” görbéit tüntetjük fel könnyebb összehasonlítás végett. A 3c ábra világosan szemlélteti, hogy a bevont mikrokapszulákból való hatóanyagfelszabadulás egyértelműen lelassul, és nullarend felé tart a találmány szerint hőkezelés következtében. 6. példa Körülbelül 2 kg 0,315-0,8 mm méretű dimetinden-maleát szemcsét a következőképp készítünk: 80 g porított dimetinden-maleátból, 300 g Avicel®PH-105-ből, 60 g Prcjcl®-PA-5-ből, 900 g laktóz porból és 640 g glutaminsav porból Erweka SW-1 mixerben végzett 5 perces keveréssel keveréket készítünk. A keveréket 20 g szilikon emulzió 500 g vízzel készített oldatával megnedvesítjük. Ezt a masszát az Erweka mixerben körülbelül 5 percig gyúrjuk, és utána 0,5 mm átmérőjű lyukakkal ellátott szitán átpréseljük (Fuji Paudal EXKS- I készülék). Azextrudáll maszszát Q-230 készülékben percenkénti 1100 fordulatos sebességgel 60 másodpercig golyósítjuk. A kapott mikroszemcséket 40 °C-on körülbelül 15 percig szárítjuk fluidizált ágyban egy Aeromatic Strea-7 berendezésben. 400 g ilyen mikroszemcsét fluidizált ágyban (Aeromatic Strca-I) egyenáramú műveletben 12 g Pharmacoat®-603-ból, 7,2 g talkumból és 4,8 g titándioxidból 144 g vízzel készített diszperzióval vonjuk be. A bevonó elegy permetezési sebessége 5 g/perc, és a bemenő levegő hőmérséklete 35 *C. Szárítás után 413 g ilyen bevont szemcsét ugyanebben a készülékben 223 g Eudragit®-E30D és 44 g Aquacoat®-ECD- 30 keverékével vonunk be. A bevonó elegy permetezési sebessége 7 g/perc, és a bemenő levegő hőmérséklete 35 °C. Végül 40 g Aquacoat®-ECD-30 20 g vizzel készített oldatával való bepermetezés következik. A bevont mikroszemcséket utána fluidizált ágyban 2 óra hosszat 70 °C-on kezeljük. A közvetlenül elkészítés után és hat hónapig 23 °C-on, 35 °C-on és 50 °C-on való tárolás után mért százalékos dimetinden-maleát felszabadulást a 2. táblázatban közöljük. 2. táblázat Dimetinden-maleát százalékos felszabadulása közvetlenül elkészítés és hat hónapig 23 °C-on és 35 °C-on végzett tárolás után Tárolási Dimetinden-maleát körülmények Idő százalékos felszabadulása °c R.n. % (hónap 2 óra 4 óra 8 óra után 12 óra 23 50 start 18,9 32,2 70,1 93,2 1,5 16,8 30,1 69,6 93,2 3,0 20,1 33,6 73,6 94,8 6,0 18,2 32,5 73,1 93,6 35 30 1,5 17.9 30,0 68,2 92,7 3,0 19,7 34,1 74,0 94,4 6,0 20,6 37,9 78,4 95,2 R. n. = relatív nedvességtartalom. 7. példa Dimetinden-maleát mikroszemcséket készítünk, és az 5. példában leírtakkal azonos összetételű és menynyiségű Pharmacoat®-603 szuszpenziőval vonjuk be, de az ezt követő bevonást Eudragit®-E30D : Aquacoat®-ECD-30 14 : 1 arányú (2250 g : 161 g) eleggyel végezzük az 5. példában leírt körülbelül 5 : 1 arányú elegy helyett. A hőkezelés befolyását az ezen bevont mikroszemcsékből való „in vitro” dimetinden-maleát felszabadulásra a 4. ábrán mulatjuk be. 8. példa Körülbelül 8 kg 0,5- 1,2 mm méretű nátrium-fluorid szemcsét készítünk a következők szerint: 3200 g clporilolt nátrium-fluoridból 3120 g laktóz porból, 1200 g Aviccl®-PH-105-ből és 400 g Prejcl®PA-5-ből Diosna P-25 mixerben végzett 5 perc keveréssel keveréket készítünk. A keveréket 80 g szilikon emulzió és 1987 g víz oldatával megnedvesítjük. A kapott masszát a Diosna berendezésben körülbelül 3 percig gyúrjuk, majd átpréseljük egy ! ,0 mm átmérőjű lyukakkal ellátott szitán (Fuji Paudal ECDS-őO készülék). Az extrudált masszát utána a Diosna mixer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
