196304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatóanyagok késleltetett felszabadulású granulátumainak előállítására
5 196 304 6 hatóanyag áthatolása lassúbb, és így az utóbbi felszabadulása clnyújtottabb. A találmány szerint előállított gyógyászati hatóanyag granulátumok alkalmazhatók önmagukban, használhatók egyedi adagolásra vagy folyadékokban (például gyógyszirupokban szuszpendálva) vagy ételekhez vagy italokhoz hozzákeverve. A kereskedelmi készítmény azután lehet szilárd anyagok esetén használatos fogyasztói csomagolásban, adagoló eszközzel vagy anélkül vagy zacskókban. Kapszulák szintén alkalmasak a jelen találmány szerint előállított gyógyászati hatóanyag granulátumok előre kimért beadására. A találmány szerint előáliitolt gyógyászati hatóanyag granulátumok könnyen összepréselhetők, előnyösen valamilyen jó mállasztó és kötő tulajdonságokkal rendelkező szerrel és tablettázáshoz rendesen használt segédanyagokkal együtt. így formázott alakok, például tabletták vagy kapszula vagy rúd alakú préselt termékek kaphatók, például az 52 075 számú európai szabadalmi bejelentésben bemutatottak szerint, amelyek a gyógyászatilag hatásos anyagok széles tartományon belüli adagolását teszik lehetővé. Ezek a formázott alakok olyan tulajdonsággal rendelkeznek, hogy gyorsan szétesnek a gyomor-bélrendszerben különálló szemcsékre, és így jól elosztanak. Ily módon mcggátlódik a hatóanyag helyi túldúsulása az emésztőrendszerben, és a nagy leadási területen eloszlatott hatóanyag egyenletes, lassan végbemenő felszabadulása biztosítódik. Mikroszkópos vizsgálatokkal megállapították, hogy az egyes szemcsék a préselés eredményeképp szinte alig károsodnak, így azután a hatóanyag a granulátumból való kiszabaduláskor képes eredeti előnyös tulajdonságai által biztosított hatását látszólag teljesen kifejteni. Amikor két vagy több hatóanyagból álló formázott készítményt kell előállítani, lehetőség van arra, hogy az egyes felhasznált gyógyászati hatású anyagok szemcséit külön készítsük, és megszínezzük, így olyan tényezőt biztosítsunk, amely megkönnyíti az azonosítást, és tudatja a pacienssel azt a tényt, hogy a beveendő készítmény két vagy több hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerint előállítható formázott készítmények esetében kötő tulajdonságokkal rendelkező mállasztószerekként alkalmasak különösen keresztülkötött polivinilpolipirrolidonok (PVPP), például a GAF Corporation, New York, N. Y. (USA) által forgalmazott Polyplasdonc® XL vagy a Kollidon® CL (BASF, Ludwigshafen/Rhein, Német Szövetségi Köztársaság) vagy nátríum-(karboxi-metil)-cellulózok, például a W. A. Scholten’s Chemische Fabriken, N. V. Foxhol (Hollandia) által forgalmazott Primojel® vagy az E. Mcndcll Co. Inc., New York (USA) által forgalmazott Explotab®. A tablettázáshoz rendszeresen használt segédanyagok például kötőanyagok, síkosítószerek és tapadásgátló szerek. A jelen találmány szerint kapható formázott készítmények előállítására a szokásos tablettapréselő gépek használhatók. Mivel a találmány szerinti granulátumokból gyártott formázott készítmények mechanikai szilárdsága meglepően jó, lehetőség van az összes kívánt kereskedelmi forma, például tabletták, kapszulák vagy rúdalakúra formázott készítmények törőbarázdával vagy anélkül való elkészítésére. Ezek a préselt termékek kívánt esetben lakk-védőbevonattal is elláthatók, amely ilyen célra ismert. A következő példákat a találmány szemléltetésének szánjuk, és nem tekintendők annak semmiféle korlátozásául. A hőmérsékleti adatokat 'C-ban adjuk meg. 1. példa 337,5 g proxifillint, 337,5 g diprofillint, 225 g teofillint, 45 g Preje!®-PA-5-öt (előcsirízesített, enyhén oxidált burgonyakeményítő), 146,25 g Aviccl®-PH-IÖlet (mikrokristályos cellulóz) bolygókeverőben (Erwcka) 10 percig keverünk. A keveréket 34 g glicerin 100 g vízzel készített oldatával megnedvesítjük. A kapott masszát körülbelül 10 percig gyúrjuk, és utána 0,8 mm átmérőjű lyukakkal ellátott rácson átpréseljük (Fuji Faudal készülék). Az extrudált masszát 60 másodpercig 1100 ford./perc-nél golyősítjuk. A kapott mikrorészecskéket utána fluidizált ágyban 40 °C-on 40 percig szárítjuk (Acromatic Strea-I). Utána 300 g ilyen mikrorészecskét ugyanebben a készülékben párhuzamos művelettel 214 g Eudragit®-E30D és 36 g Aquacoat®-ECD-30 elegyének diszperziójával vonunk be. A bevonó elegy permetezési sebessége 5 g/pcrc, és a belépő Icvcgőhőmérséklet 40 °C. Végül 15 g Aquacoat 7 g vízzel készített oldatát permetezzük rá. A kapott szemcséket körülbelül 30 percig 40 °C-on szárítjuk, majd 22 °C-os levegővel lehűtjük. ■ 300 mg fentemlített metil-xantinokat tartalmazó 474 mg ilyen szemcsézett készítmény felszabadítási sebességét a Pharm. Helv. VI szerinti mesterséges emésztöfolyadékban 37 °C-on vizsgáljuk az USP XX szerinti 2. sz. készülékben percenkénti 50 fordulatnál. A három xantin (összes) százalékos felszabadulását közvetlenül elkészítés után és 23 °C-on, 35 °C-on és 50 °C-on négyheti tárolás után az 1. ábrán láthatjuk. Ugyanezen szemcsék másik részét fluidizált ágyban (Aeromatic Strea-1) 2 óra hosszat 74 °C-on kezeljük, és utána 22 °C-os levegővel lehűtjük. Szintén megmérjük a felszabadulást az előbb leírtak szerint, és ezt az la ábrán mutatjuk be. 2. példa a) Bevont mikroszemcsék 333 g proxifillint, 333 g diprofillint, 220 g teofiliint, 30 g Prejel®-PA-5-öt és 50 g Avicel®-PH-105-öt bolygókeverőben (Erweka) 10 percig keverünk. A keveréket 10 g szilikonemulzió, 40 g Eudragil®-E30D. 60 g Aquacoat®-ECD-30 és 20 g víz elegyével megnedvesítjük. A masszát körülbelül 5 percig gyúrjuk, majd átpréseljük egy 0,5 mm átmérőjű lyukméretü szitán (Fuji Paudal készülék). Az extrudált masszát percenkénti 900 fordulat sebességgel 30 percig golvósítjuk. A kapott mikrorészecskéket 50 ”C-on körülbelül 20 percig szárítjuk. 300 g ilyen mikrorészecskét fluidizált ágyban (Acromatic Slrca-I) párhuzamos műveletben bevonunk 214 g Eudragit®-E30D és 36 g Aquacoat®ECD-30 keverékének diszperziójával. A bevonőkeverék permetezési sebessége 5 g/perc, és a bemenő levegőhőmérséklet 30 'C. Végül következik még egy be-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
