196301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagot és öndiszpergálódásra képes kopolimert tartalmazó kombinációk előállítására
(a komponensek azonos tömegarányban vannak jelen). A polilaktid/poii(etilén-glikol 5000) (tömegarány.* 1:1) azonban már csak nehezen tehető öndiszpergálódóvá. A fenti molekulatömeg felett a kopolimerek vízben már nem mutatnak azonnali öndiszpergálódást, hanem kezdetben kis mennyiségű szerves oldószer hozzáadására van szükség, ami a későbbiekben elpárologtatással vagy fagyasztva szárítással eltávolítható. Amennyiben a tömb-kopolimer a szintézis során öndiszpergálódásra nem képes formában képződik, azt úgy tesszük öndiszpergálódóvá, hogy a kopolimcr öndiszpergálódásra nem képes formájának fagyasztott vizes diszperzióját fagyasztva szárítjuk. Ezt a fagyasztott stabil vizes diszperziót úgy állítjuk elő, hogy az előzőekben ismertetett tömb-kopolimert - öndiszpergálódásra nem képes, a szintézisnél nyert formájában - minimális mennyiségű vízzel elegyedő oldószerben oldjuk. Vízzel elegyedő oldószerként alacsony forráspontú (például 100 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten forró) oldószereket (így metanolt vagy etanolt) vagy fagyasztva szárítható oldószereket (így dioxánl vagy ecetsavat) alkalmazhatunk. A kapott oldatot erőteljesen keverjük, miközben lassú ütemben fölöslegben vett vizet adunk hozzá. A képződött rendkívül finom stabil vizes diszperziót fagyasztjuk. A találmány szerinti eljárásban azonban a kopolimer öndiszpergálódásra nem képes formájából is kiindulhatunk. Ez az. 1. folyamatábrán feltüntetett azon műveletsornak felel meg, amikor a műveletsor csak egy fagyasztva szárításos műveleti lépést tartalmaz. Ebben az esetben a kopolimer öndiszpergálódásra nem képes formáját vízzel elegyedő szerves oldószerben oldjuk, a kopolimert erős keverés közben fölöslegben és lassú ütemben adagolt vízzel finom diszperzió formájában kicsapjuk, a vizoldható hatóanyag vízzel képezett oldatát vagy a vízben oldhatatlan hatóanyag vízzel elegyedő, adott esetben vizet is tartalmazó szerves oldószerrel képezett oldatát a kopolimcr diszperzióhoz adjuk, majd a kapott clcgyet fagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk. Ebben a műveletben a kiindulási állapotában öndiszpergálódásra nem képes kopolimer a fagyasztva szárítás során válik öndiszpergálódóvá. Oltalmi igényünk az öndiszpergálódó hatóanyag/ kopolimer kombinációk közvetlen prekurzorainak - azaz a kopolimert és hatóanyagot tartalmazó fagyasztott vizes diszperzióknak - az előállítására is kiterjed. A találmány szerint előállított kopolimer/hatóanyag kombinációk folyamatos, nyújtott hatóanyaglcadású gyógyászati készítmények előállítására használhatók fel. Miként már közöltük, ezek a kombinációk olyan körülmények közölt alakíthatók át gyógyászati készítményekké, amelynek során a hatóanyagot nem tesszük ki magas hőmérséklet, semlegestől eltérő pH-érték, illetve nagy szerves oldószer-koncentráció hatásának, és nem kezeljük szerves oldószerrel magasabb hőmérsékleten. A kopolimer/hatóanyag kombinációkat a gyógyszeripar szokásos műveleteivel alakíthatjuk humán- vagy állatgyógyászati készítményekké. így például a kopolimer/hatóanyag kombinációt alacsony hőmérsékleten sajtoljuk (a kombinációk nagy része 60 *C körüli hőmérsékleten kitűnően préselhető, és a termikus bomlásra leginkább hajlamos 5 hatóanyagok - a polipcptidckct is beleértve - bomláspontja ennél a hőmérsékletnél magasabb). Ezzel a módszerrel például késleltetett folyamatos hatóanyagleadású implantációs készítményeket állíthatunk elő (lásd az 58 481 és 92 918 sz. európai szabadalmi leírást). Vízoldhatatlan hatóanyagok esetében például úgy állíthatunk elő gyógyászati készítményeket, hogy a kopolimer/hatóanyag kombinációt steril vízben diszpergáljuk. így késleltetett folyamatos hatóanyagleadású injekciós készítményekhez jutunk, ameiyek - megfelelően szabályozott részecskenagyság esetén — meghatározott szervekhez célzottan eljuttatható készítményként is felhasználhatók. A vizes diszperzió részecskenagyságát a felhasznált polimer részecskenagyságának szabályozásával meglehetősen szűk határok között tarthatjuk. Ezt a kopolimer öndiszpergálódásra képes formájának előállítása során úgy valósítjuk meg, hogy a vizet megfelelő ütemben adagoljuk a kopolimer fagyasztva szárítható, vízzel elegyedő oldószerrel készített oldatához, és az eljárás alatt a keverés sebességét megfelelően szabályozzuk. A kapott diszperziós részecskenagyságát szokásos módon, például optikai mikroszkóp, Coulter-számláló vagy nanonizátor segítségével mérhetjük. Ha hatóanyagként polipcptidcl használunk fel, a gyógyászati készítmények előállításához ko-exeipiensként előnyösen kis vagy nagy molekulátömegű, vízoldható, vízzel teljesen vagy részben kompatíbilis polimereket (például zselatint, PVP-t, dextránt, poli(etilén-glikol)-okat, nátrium-alginátot) és vízoldható, szintetikus, gyógyhatással nem rendelkező polipeptideket alkalmazhatunk. Ezek a ko-exeipiensek a polimer mátrixban további hidrofil területeket vagy pórusokat hoznak létre és a polipeptid tercier szerkezetét láncátalakítás útján is stabilizálják; ezt a polipeptiddel való teljes vagy részleges kompatibilitásuk alapján érik el. A találmány szerinti eljárást az oltnlmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesebben ismertetjük. A teljesség érdekében a példákban az öndiszpergáíódó tömb-polimerek előállítását és a hatóanyag/kopolimer kombinációk gyógyászati készítménnyé alakítását is leírjuk. 1. példa 2 g AB-típusú, 25 tömeg %, 5900 molekulátömegű metoxi-poli(etilén-glikol)-t (A komponens) és 75 tömeg % poli(DL-laktid)-ot (B komponens) tartalmazó biológiailag lebontható kopolimert 2 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz erős keverés közben lassan 21 ml desztillált vizet adunk. Rendkívül finom diszperziót kapunk. A kapott diszperziót fagyasztjuk és 13,3 Pa nyomáson fagyasztva szárítjuk. Szárított, por alakú kopolimert kapunk. A száraz port keverés közben vízhez adva újradiszpergálódás közben nagyon finom diszperzió keletkezik. ■2. példa 0,5 g, az 1. példa szerint előállított száraz, por alakú kopolimert erős keverés közben 5 ml, 0,01 96 nátrium-6 i 196 301 5 10 15 20 *25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
