196228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az L 17046 antibiotikum észter származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196228 2 réteget ezután elkülönítjük és vákuumban 40 °C- on kb. 200 ml végtérfogatra töményítjük be. 200 ml dietiléter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, 100 ml dietiléterrel mosunk és 50 ml 99,9%-os metanolban szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (fürdő-hőmérséklet kb. 80 °C), majd forrón szűrjük. A szűrletet 15 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 1,6 ml 10 mólos vizmentes sósav oldatot, amelyet 99,9%-os metanollal készítettünk. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való állás közben szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, 3:1 (térf./térf.) dietilétenaceton elegygyel mosunk és szobahőmérsékleten vákuumban 8 órán át szárítunk. 1,93 g L 17046 antibiotikum-metilészter-hidrokloridot kapunk. Lényegében az 1. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként az L 17046 antibiotikumot teikoplaninnal, teikoplanin A2 2. komponenssel, L 17054 antibiotikummal vagy ezek valamely keverékével helyettesítve hasonló kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet (1,7—2,1 g, a reagenseknek a példa szerintivel azonos moláris mennyiségét alkalmazva). 2. példa Az L 17046 antibiotikum-etilészter-hidroklorid előállítása a) L 17046 antibiotikumból 3 g L 17046 antibiotikumot 112 ml etanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 8 ml 4,5 mólos vízmentes sósavat. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk (fürdő-hőmérséklet kb. 85 °C), majd 5 °C-ra lehűtjük, a csapadékot összegyűjtjük, 5 ml etanollal, majd 200 ml dietiléterrel mossuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 1,87 g cím szerinti nyers etilésztert kapunk. Ezt a nyers terméket 180 ml vízben oldjuk és a kapott oldat pH-ját 0,1 N NaOH-dal 8,9-re állítjuk be. Szuszpenzió keletkezik, amelyet 200 ml 2:1» (térf./térf.) etilacetát:n-but'anol eleggyel extrahálunk. A szerves réteget kiöntjük és a vizes réteget kétszer 200 ml n-butanollal extraháljuk. Ezt a szerves kivonatot 60 ml vízzel mossuk és ^5 °C-on vákuumban kb. 200 ml végtérfogatra töméhyítjük be. Dietiléter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, 50 ml dietiléterrel mosunk és 50 ml vízben szuszpendálunk. Ezután 0,9 ml In sósavat adunk a szuszpenzióhoz és a kapott tiszta oldatot 200 ml n-butanollal hígítjuk. Az elegyet 50 °C-on vákuumban kb. 60 ml végtérfogatra töményítjük be. 300 ml dietiléter hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk, 100 ml dietiléterrel mosunk és 100 ml 0,3 mólos vízmentes sósavban szuszpendálunk, amelyet etanollal készítettünk el. A kapott szuszpenziót vákuumban 35 °C-on kb. 40 ml végtérfogatra töményítjük be. A szilárd anyagot összegyűjtjük, 10 ml etanollal mossuk, majd 200 ml dietiléterrel és így 1,18 g L 17046 antibiotikum etilészter hidrokloridot kapunk. b) L 17054 antibiotikumból 2 g L 17054 antibiotikumot 100 ml, absz. etanollal elkészített 0,6 mólos vízmentes sósavban szuszpe tdáiunk és a szuszpenziót 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kb. 80 °C fürdő-hőmérséklet mellett, majd kb. 5 °C-ra hűtjük le és a 2.a) példa szerinti módon mossuk. 0,58 g, cím szerinti etilésztert kapunk. Lényegében a 2.b) példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként az L 17054 antibiotikumot teikoplaninnal vagy teikoplanin A2 2. komponenssel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, hasonló kitermeléssel (kb. 0,4 — kb. 0,45 g), ugyanolyan moláris mennyiségű reagenst alkalmazva, mint az előző példában. 3. példa Az L 17046 antibiotikum n-butilészter-hidroklorid előállítása a) L 17046 antibiotikumból 3 g L 17046 antibiotikumot 85 ml n-butanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben 60°C-on hozzáadunk 5,6 ml butanolos 6,5 M sósavat. A gyorsan képződő tiszta oldatot kb. 60 °C-on kb. 3 órán át keverjük, majd 5—10 °C-ra hűtjük le, a vizes réteg pH-ját In NaOH-dal 8,2-re állítjuk be és 90 ml vízzel extraháljuk az elegyet. A szerves réteget elkülönítjük és 200 ml n-butanollal hígítjuk. A kapott zavaros butanolos oldatot 200 ml vízzel mossuk, majd vákuumban 50 °C-on kb. 60 ml végtérfogatra töményítjük be. 100 ml etilacetát hozzáadására szilárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk és 250 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót kb. 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml metanolt és 2 ml In sósavat adunk hozzá. A kapott tiszta oldat pH-ját 8,1-re állítjuk be 0,ln NaOH-dal és a reakcióelegyet 400 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük és kiöntjük. A vizes réteget kétszer extraháljuk 200-200 ml n-butanollal és az összeöntött szerves réteghez 2 ml In sósavat adunk. A kapott butanolos oldatot kis térfogatra (kb. 40 ml) töményítjük be vákuumban 45 °C-on és kb. 120 ml dietiléter hozzáadásával szilárd anyagot csapunk ki, amelyet összegyűjtünk, dietiléterrel mosunk és vákuumban egy éjjelen át 45 °C-on szárítunk. 0,98 g L 17046 antibiotikum n-butilészter-hidrokloridot kapunk. Lényegében a 3. példa szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként az L Í7046 antibiotikumot teikoplaninnal, teikoplanin A2 2. komponenssel, L 17054 antibiotikummal vagy ezek valamely keverékével helyettesítve ugyanazt a cím szerinti vegyületet kapjuk, hasonló kitermeléssel (0,7—0,9 g, ugyanolyan moláris mennyiségben alkalmazva a reagenseket, mint a példában). 4. példa Az L 17046 antibiotikum-2-klór-etilészter-hidroklorid előállítása az L 17046 antibiotikumból 1,4 g L 17046 antibiotikumot 20 ml 2-klór-etanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben 1 — 10 °C-on hozzáadunk 1 ml tionilkloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel és egy napon át kevertetjük. Ezután lehűtjük —10 °C-ra, hozzáadunk 1 ml tioniikíoridot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
