196228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az L 17046 antibiotikum észter származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
196228 2 1 „ zó teikoplaninszerű anyagot savas közegben egy alkohollal reagáltatunk, vagy egy N-védett L 17046 antibiotikum származékot egy alkilhalogeniddel, bromiddal, kloriddal vagy jodiddal reagáltatunk, vagy egy N-védett L 17046 antibiotikumot, amely egy aktivált karboxilcsoportot tartalmaz, a kiválasztott alkohollal reagáltatunk. Az „aktivált karboxiicsoport” kifejezés a teikoplaninszerű szubsztrátum karboxilcsoportjának olyan átalakítását jelenti, amely ezt a karboxilcsoportot reakcióképessé teszi az alkohol reagenssel való összekapcsolódás szempontjából, olyan észter kötés kialakítása mellett, amely a találmány szerinti vegyületekre jellemző. A karboxiicsoport „aktiváló szereire”, a találmány szerinti eljárásban, példák a következők: karbomil-diimid származékok — pl. az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid — és a karbonil-funkciót klórozó ágensek, amilyen a tionilklorid. Ezek az ágensek képesek olyan reakcióképes közti termékek képzésére, amelyeket instabilitásuk miatt egyes esetekben nem különítünk el, hanem célszerűen in situ reagáltatunk a kiválasztott alkohollal, a kívánt észter keletkezése mellett. Közelebbről az L 17046 antibiotikumnak a találmány szerinti észter származékai előállítására irányuló ellenőrzött észterezési eljárások olyan észterezési reakciókat foglalnak magukban, amelyek során savas-alkoholos körülményeket létesítünk, vagy egy N-védett teikoplaninszerű származék vagy előnyösen egy szabad teikoplaninszerű származék jelenlétében; továbbá olyan észterezési reakciókat, amelyek során a teikoplaninszerű szubsztráíumot a kiválasztott alkohol savas oldatának feleslegével kezeljük (ennek a reakció hőmérsékletén cseppfolyósnak kell lennie); olyan észterezési reakciókat, amelyek során az N-védett L 17046 antibiotikum származékot egy megfelelő alkoholos szubsztráttal — így fenollal vagy egy helyettesített fenollal — reagáltatunk a karboxilcsoportot megfelelően aktiváló ágens jelenlétében; és olyan észterezési eljárásokat, amelyek során egy N-védett L 17046 antibiotikum származékot közömbös szerves oldószerben egy R-X általános képletű halogeniddel reagáltatunk — a képletben R jelentése az előbbiekben meghatározott, a halogén-alkilcsoportok kivételével és X jelentése klór-, vagy előnyösen bróm- vagy jódatom —, előnyösen egy tercier amin, pl. trietilamin, pikolin stb. jelenlétében. Egy általános eljárás tehát olyan (I) általános képletű észterek előállítására, amelyekben az alkohol maradék egy olyan alkohol maradéka, amely a reakció hőmérsékletén cseppfolyós és vízben alig oldható vagy gyakorlatilag vízoldharatlan, ezért abból áll, hogy egy teikoplaninszerű vegyületct a megfelelően megválasztott alkohol oldatával reagáltatjuk egy ásványi sav, előnyösen egy hidrogénhalogenid jelenlétében. A reakció hőmérséklete előnyösen 50 °C és 80 °C között választható meg. Kitüntetett hidrogénhalogenid a hidrogénbromid és a sósav, de különösen a sósav. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű észter-származékokra jellegzetes példák a következők: L 17046 metil-, etil-, n-butil-észter, L 17046 benzilészter, L 17046 m-klór-benzilészter, L 17046 o-fluor-benzilészter, L 17046 m-fluor-benzilészter, L 17046 p-fluor-benzilészter, L 17046 m-metil-benzilészter, L 17046 p-lerc.-butil-benzilészter, L 17046 2-klór-etilészter, L 17046 2- -bróm-etilészter, L 17046 4-bróm-butilészter, L 17046 4-fiuor-butílészier és ezek savaddíciós sói. Egy násik általános eljárás a találmány szerinti vegyülitek előállítására — azok kivételével, amelyekben R jelentése halo-(l—12 szénatomos)-alkiicsopor. — abból áll, hogy egy N-védett L 17046 antibiotikumot, hidrogénhalogenid akceptor jelenlétéber, közömbös szerves poláris aprotikus oldószerben egy RX általános képletű halogenid származékkal reagáltatunk; e képletben R jelentése az előbbi, a halo-(I—4 szénatomos)-alkil-csoport kivételével és X jelentése klór- vagy előnyösen bróm- vagy jódatom. A reakció hőmérséklete kb. (—5 °C)-50 °C. A hőmérséklet előnyösen 15—50 °<p. Az N-védett L 17046 antibiotikum észter-származékából ezt követően íz alábbiakban ismertetett vagy a szakember számára egyébként ismert eljárások szerint eltávolítjuk a védőcsoportot. A megfelelő közömbös szerves poláris aprotikus oldószerekre példák a poláris aprotikus oldószerek, amilyen a dimetilformamid, dimetoxi-etán, mexametil-foszforamid, dimetilszulfoxid, benzol, toluol stb. A megfelelő hidrogénhalogenid akceptorokra példík a tercier szerves aminok — pl. a trimetilamin, pikolin stb. —, valamint a szervetlen bázisok, mint az alkálifém-hidrogén-karbonátok, pl. a nátrium- vagy kálium-hidrogénkarbonát. Eoben az esetben kitüntetett N-védőcsoport a tere butoxi-karbonilcsoport, míg kitüntetett közömbös szerves poláris aprotikus oldószer a dimetilformamid (DMF). A reakcióidő általában 24—50 óra kb. szobahőmérsékleten. Az ezzel a módszerrel előállítható (1) általános képletű észter-származékolra jellemző példák a következők: L 17046 metilé;zter, L 17046 etilészter, L 17046 n-butilészter, L 17046 benzilészter, L 17046 p-terc-butil-benzilész.er L 17046 fenetilészter, L 17046 4-fenil-lburilészter, L 17046 3-fenil-l-butilészter és ezek savaddíciós sói. Sgy további eljárás a találmány szerinti vegyületel előállítására abból áll, hogy egy aktivált karboxilcsoportot tartalmazó N-védett L 17046 származékot közömbös szerves oldószerben egy megfelelő alkohollal reagáltatunk. Ezen eljárás szerint N-védett L 17046 észterhez juthatunk, amely ismert módon védőcsoport-mentesíthető. Az N-védett L 17046 származék „aktiválási” lépése is ismert eljárásokkal végezhető, amint e/í az előbbiekben leírtuk és amint ez a szakember számára ismert. Egy másik megoldás szerint az N-védett L 17046 származékot és a megfelelő alkoholt közömbös szerves oldószerben oldjuk és az oldathoz ugyanebben az oldószerben oldva adjuk hozzá a kondenzálószert. A reakció hőmérsékletét minden esetben általában (—15 °C) és a szobahőmérsékletet, előnyösen (—10 °C) és 20 °C és legelőnyösebben 0 °C és 15 °C között tartjuk. Közömbös szerves oldószerek az előbbiekben meghat árazott poláris aprotikus oldószerek, míg megfelelő 'Kondenzálószereknek az L 17046 anti5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
