196228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az L 17046 antibiotikum észter származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
196228 2 vábbi reagens-mennyiségeket — 90 pl p-metil-benzilkloridot és 20 mg KHC03-ot — adagolunk és a reakcióelegyet 7 órán át 50 °C-on, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 70 ml vízzel hígítjuk, a pH-t ecetsawal kb. 5-re állítjuk be, majd a keveréket kétszer extraháljuk 50- 50 ml 2:1 (térf./térf.) etil-acetát'.n-butanol elegygyel. A szerves réteget elkülönítjük, 30 ml vízzel mossuk és 50 °C-on kis térfogatra töinényítjük be. A szilárd maradékot 100 ml dietiléterrel eldörzsöljük, összegyűjtjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 10. példa Az L 17046 antibiotikum 4-metil-benziIészterének előállítása 480 mg, a 9. példa szerint előállított L 17046 antibiotikum 4-metil-benzilésztert szobahőmérsékleten 2,5 ml trifluorecetsavban oldunk és ezt az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 100 ml dietiléterrel való hígítással leállítjuk és a szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 420 g nyers anyagot kapunk, amelyet pillanatkromatográfiával tisztítunk. Az oszlop 70 g LiChroprep RP 8-at (szilikagél Cg-alkilszármazék; 40—63 pm; Merck Co.) tartalmaz és a kifejlesztést lineáris grádienssel — 25—50% CH3CN vízben — végezzük. A cím szerinti tiszta származékot tartalmazó frakciókat egyesítjük, n-butanolt adagolunk és az oldószereket vákuumban 45 °C-on ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, majd összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. Szabad bázisként 150 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. 11. példa Az L 17046 antibiotikum N-BOC származéka 2- -hidroxi-etilészterének előállítása 500 mg (0,333 mmól) L 17046 antibiotikum N-BOC származékot, 50 mg KHCCb-at és 50 pl 2- -bróm-etanolt 7 ml desztillált DMF-ban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 98 órás időtartam alatt több részletben hozzáadunk összesen 230 pl 2-bróm-etanolt és 75 mg KHCOj-at. A reakció lefolyását HPLC-vel követjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 70 ml vizet, a pH-t ecetsav hozzáadásával kb. 5-re állítjuk be, és az elegyet kétszer extraháljuk n-butanollal (50 ml). A szerves réteget 30 ml vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 10 ml-re töményítjük be, majd dietilétert adagolunk és a szilárd anyagot összegyűjtjük, mossuk és vákuumban szárítjuk. 450 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk. 12. példa Az L 17046 antibiotikum 2-hidroxi-etilészterének előállítása trifluoracetát só alakban 450 mg L 17046 antibiotikum-2-hidroxi-eülésztert — amelyet all. példa szerint állítottunk elő — 2,5 ml trifluorecetsavban olduik és az oldatot 15 percen át 20 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 100 ml dietilétert. A kicsapódó szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk es egy éjjelen át vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 390 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az L 17046 antibiotikum (I) általános képletű észter-származékai és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállítására — e képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l —4 szénatomos)-alkil-, (1—3 szénatomos)-alkoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-, halögén-(l—4 szénatomos)-alkil-, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy a benzolgyűrűben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, és R' jelentése hidrogénatom vagy (2—5 szénatomos)-alkanoil-oxi-karbonil-csoport, A és M jelentése hidrogénatom, 3 jelentése N-aceti!-/?-D-glukozavninil-csoport, tzzal a feltétellel, hogy alkilészterek esetében enaek az alkilláncnak a proximális szénatomja nem lehet tercier szénatom, azzal jellemezve, hogy a) egy teikoplanin komplexet, ennek egy tiszta komponensét vagy a komponensek bármely arányú elegyét szelektív hidrolízis után, vagy egy olyan (P) általános képletű vegyületet, amelyben R’ jelentése hidrogénatom R' jelentése a tárgyi körben megadott, A’ jelentése hidrogénatom vagy egy N-(10—11 szénatomos alifás acil)-y9-D-glukozaminil-csoport, B jelentése N-acetil-/J-D-glukozaminil-csoport, M* jelentése hidrogénatom vagy egy a-D-mannozil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha A jelentése hidrogénatom, M-nek ugyancsak hidrogénatomot kell jelentenie, amely vegyületekben valamennyi cukor-maradék O-glukozid-kötésekkel kapcsolódik a peptid-maghoz, egy sav, előnyösen egy ásványi sav jelenlétében, —15 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, ROH általános képletű alkohol — e képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — feleslegével reagáltatunk, vagy b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R jelentése a tárgyi körben megadott a halogénül—4 szénatomos)-alkii-csoport kivételével, R1, A, M és B jelentése a tárgyi körben megadott, egy N-védett L 17046 antibiotikum származékot egy RX általános képletű vegyülettel — e képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — közömbös szerves poláris aprotikus oldószerben, előnyösen egy hid-, rogénhalogenid akceptor jelenlétében, —5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd kívánt esetben a 2—5 szénatomos alkanoiloxi-karbonil-csoportot, vagy adott esetben az amino-védőii 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
