196225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolidon-acetamid származék, valamint ezen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
196225 2 1 -A találmány tárgya eljárás új gyógyhatású vegyüld, a 2-(4-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-acetamido)-acetamid és ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására. A találmány szerinti vegyületet az (1) képlet ábrázolja. Az (1) képletű vegyület királis központot tartalmaz azon a szénatomon, amelyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik. A találmány azonban nem terjed ki az (1) képletű vegyület összes optikai izomerjeinek, teljesen vagy részben rezolvált alakjainak és racém elegyeinek az előállítására. Az (1) képletű vegyületet a következők szerint állítjuk elő: a) valamely (2) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R5 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport — védőcsoporttól megszabadítunk (azaz az R3HC = csoportot eltávolítjuk) és a kapott terméket intramolekulárisan ciklizáljuk, vagy b) valamely (6) általános képletű pirrolidonszármazékot — a képletben__ X jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport — glicin-amiddal vagy ennek prekurzorával reagáltatjuk. A (2) általános képletű vegyületekben R3 jelentése előnyösen izopropilcsoport vagy metilcsoport. R5 jelentése előnyösen izobutilcsoport, és ez a vegyület a (4) általános képletű 3,4-epoxi-butanoát-észter prekurzora. A (2) általános képletű vegyületekből — a képletben R3 és R5 jelentése a megadott — a védőcsoport eltávolítását és az intramolekuláris ciklizálást melegítés közben víz jelenlétében 90—160 °C, előnyösen 100—130 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyösen vizet vagy víznek és valamilyen oldószernek az elegyét alkalmazzuk. Előnyösen 95 % szerves oldószert és 5 % vizet alkalmazunk. A szerves oldószer lehet például dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-acetamid (DMA), acetonitril vagy alkohol, például etanol. A reakciót előnyösen karbonsavnak, például ecetsavnak vagy benzoesavnak a jelenlétében folytatjuk le. Bár a katalitikus mennyiségű karbonsav már hatásos, előnyösen 0,8—1,2 mólekvivalens karbonsavat használunk. A (2) általános képletű vegyületeket — a képletben R3 és R5 jelentése a megadott — úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése a megadott — a (4) általános képletű 3,4-epoxi-butanoát-észterrel — a képletben R5 jelentése a megadott — reagáltatjuk. A (3) általános képletű vegyületeket — a képletben R3 jelentése a megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy az (5) általános képletű észtert — a képletben R3 jelentése a megadott és R6 jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport — ammóniával reagáltatjuk. A (4) általános képletű vegyületeket — a képletben R5 jelentése a megadott — a 0154490. számú európai közrebocsátási irat szerint (ISF) állíthatjuk elő. A (3) és (4) általános képletű vegyületek — a képletekben R3 és R5 jelentése a megadott — reakcióját ^folytathatjuk szerves oldószerben, vízben vagy szerves oldószereknek vizes elegyében, amikoris s szerves oldószernek és a víznek az aránya 1:5 és 20:1, előnyösen 1:1 és 1:3 közötti. Szerves oldószerként különböző poláros vagy nempoláros oldószert alkalmazhatunk, például acetonitrilt, alkoholokat, így például izopropanolt vagy pentánok, ketonokat, így acetont. A reakciót 20—120 °C hőmérsékleten, előnyösen 70—100 °C hőmérsékletet folytatjuk le és a reagenseket sztöchiometrikus arimyban alkalmazzuk vagy pedig egyik vagy másik reagenst feleslegben használjuk, előnyösen a (3) általános képletű imidazolidinon-származékot és a (4) általános képletű epoxiésztert 1:1 és 1:1,1 közötti arányban használjuk. Az (5) általános képletű vegyületeket — a képletben R3 és R6 jelentése a megadott — a megfelelő savak só ból állíthatjuk elő Panetta és misai J. Org. Chem. 37 302 (1972) irodalmi helyen leírt, vagy ezzel analóg eljárások szerint. A glicin-amid egyik prekurzora a 2-izopropíl-imida;:olidin-4-on, egyéb prekurzorok pedig a ciklusos imido-acetál és az imido-ketál-származékok. Ha a (6) általános képletű vegyületekben X jelentése hidroxilcsoport, ezt a csoportot aktiválni kell, például savkloriddá, savaziddá vagy savanhidnddé (például alkil-klór-formáttal vagy pivaloü-kloriddal végbemenő reakcióval) vagy az aktivált észterré, vagy pedig peptidkapcsoló reagenst kell alkalmazni. A karboxilcsoport aktiválása során a hidroxilcsopor ot egyidejűleg védeni kell. Megfelelő hidroxíl-védőcsoportokat, aktivált észtereket és peptidkapcsoló reagenseket az irodalom ismertet és ezelet például a „Peptid Synthesis” [M. Bodansky, Y. Klausner és M. Ondetti (Wiley 1976)] vagy pedig a „Protective Groups in Organic Chemistry” [T. W. Greene (Wiley 1981)] ismerteti. A hidroxil-védőcsoport például tetrahidropiranil-, trimeti -szilil, benzil- vagy terc-butil-csoport lehet. Az aktivált észter lehet például triklór-fenil, pentaklór-fenil, N-hidroxi-szukcinimido- vagy 1-hidroxi-benztriazol-észter. A peptidkapcsoló reagens lehet például karbodiimid (így például N,M'-diciklohexii karbodiimid), N,N '-karbonii-diimidazol, 1 -etox i-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihídrokinoiín (EEDQ), izoxazóliurn-származék, így például 3 N-etil-í-feniI-izoxazólium-3 ' -szulfonát (Woodward’s Reagent K). A rerkcióban alkalmazott oldószereket abból a szempcntból választjuk meg, hogy a reagenseknek milyen ezekben az oldhatósága, valamint az oldószerek reaktivitását vesszük figyelembe. így például, ha X jelentése aminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport. a reakciót lefolytathatjuk alkanolban vagy vizes alkanolelegyben, például vizes amil-alkohűiban. Ha a karboxilcsoportot aktiválni kuli, a reakciót általában dipoláros aprotikus oldószerben, oéldáui íetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoi »-etánban vagy dimetil-formamidban folytatjuk le. X jelentése előnyösen metoxi-vagy etoxiesoport és a (h) általános képletű vegyületet előnyösen glicin-amiddal reagáltatjuk. A (2; és (3) általános képletű intermedierek — a képleteiben R3 és Rs jelentése a megadott — új vegyületek. Az ( ) általános képletű vegyület nootróp hatá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
