196224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy l9-nor-D homo-szteroidok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196224 2 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és a kapott pasztát mintegy 100 ml jég és ammóniumklorid elegyére öntjük. Ezután etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot sós vízzel, mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 8:2 eleggyel kromatografáljuk. így 810 mg cím szerinti terméket kapunk. IR (CHCb): 3510 (OH), 1120, 1099, 1074 (ketál), 3610 (OH), 1705 (OH), 1690 (C = 0), 2255 (C^C), 1558, 1508 (aromás H) cm—*. NMR (CDCb): 0,33 (18 Me), 2,05 (=C—CH3), 2,22 (COCH3), 4,0 (ketál), 4,3—4,35 (11H), 3,35 (OH), 7,07—7,17 és 7,24—7,33 (aromás H) ppm. B lépés: 1 l/?-[4-(l-Propinil)-fenil]-17o-hidroxi-19- -nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion 650 mg 3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-l l/?-[4-(l-propinil)-fenil]-17or-hidroxi-19-nor-pregn-9-én-20-ont inert atmoszféra alatt melegítés közben 10 ml 96%os etanolban és 1 ml vízben oldunk. Hozzáadunk 1 g Redex CF gyantát és a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A gyantát kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 8:2 eleggyel kromatografáljuk. A maradékot éterrel felvesszük, a kristályosodást beoltással megindítjuk és a kristályokat elválasztjuk. így 355 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 150 °C. IR (CHCI3): 3608 (OH), 1706, 1690 (C = 0), 1655 (C = 0), 1600 (C = C), 2255 (C=C), 1555, 1505 (aromás H) cm-'. C lépés: l,l/?-[4-(l-propinil)-fenil]-17a-acetoxi-19- -nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion 490 mg ll/?-[4-(l-propiniI)-fenil]-17or-hidroxi-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-diont inert gázatmoszféra alatt 7 ml ecetsavban oldunk, majd hozzáadunk 2 ml trifluor-ecetsav-anhidridet és 120 mg p-toluol-szulfonsavat. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml jeges vízre öntjük. Elválasztás és vízzel történő mosás után a maradékot metilénkloridban felveszszük, 1 mól/1 vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal és sós vízzel mossuk, majd szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 9:1 eleggyel kromatografáljuk. A maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük. így 300 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 185 °C. IR (CHCI3): 3510 (C = 0), 1120 (CH3), 1099 (C = 0), 1074 (CH3), 2216, 1552 (C==C), 1506 (aromás H), 1644 (C = 0), 1601 (C = C)cm->. UV (EtOH): 246 (E'i = 483, e = 22,700), 255 (ES =493, £ = 23,200), 300 (E‘,=409, £ = 19,200), nm. Cirkuláris dikroizmus (EtOH): 247 (Ae= —21), 256 (Ae = —25), 301 (As= +21), 354 (Ae = — 0,68) nm. NMR (CDC13): 0,31 (18 Me), 2,04 (=C—Me), 2,09-2,13 (COMe), 4,42—4,5 (UH), 5,83 (4H), 7,04-7,13 és 7,27—7,37 (aromás H) ppm. 11, p élda 1 la-Acetiloxi-1 l/?-4-(etinil-fenil)-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion A lépés: 1 l/?-(4-Etinil-fenil)-17a-hidroxi-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dion (A reakcióvázlat) 1. lépés: 1,2 g magnéziumforgácsot inert atmoszféra alatt felveszünk és 30 °C hőmérsékleten lassan 20 ml 2,1 mól/1 tetrahidrofurános metilbromid-oldattal elegyítjük. Az adagolás végén a hőmérsékletet hagyjuk 50 °C értékre emelkedni, majd a reakcióelegyet hagyjuk 30 °C hőmérsékletre hűlni. Ezután hozzáadunk 1,79 g 3,3-etiléndioxi-5cr-hidroxi-1 l/M-trimetil-szilil-etinil-fenil)-17a-trimetiI-szilil-oxi-17/3-ciano-ösztr-9-ént. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük és 100 ml 10 %-os vizes ammónium-klorid oldatra öntjük. Ezután etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot izopropiléterben eldörzsöljük, szűrjük és a kristályokat izopropiléterben mossuk. így első adagként 910 mg II szteroidot kapunk. A második adag előállításához az anyalúgot bepároljuk és maradékot izopropiléterben eldörzsöljük. Össz kitermelés: 1,03 g. 2. lépés: 1,03 g II szteroidot, 20 ml metanolt és 2 ml In vizes nátrium-hidroxil-oldatot inert atmoszféra alatt 60 °C hőmérsékletre melegítünk, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük és 2 ml In vizes sósavoldatot adunk hozzá. Csökkentett nyomáson fele térfogatra bepároljuk, majd vízre öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 1 mól/1 vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Így 1 g terméket kapunk, amely kevés IV dienont tartalmaz. 3. lépés: 1 g 111 szteroidot, 20 ml metanolt, 2 ml vizet és 1,3 g Redex CF gyantát, amelyet előzetesen metanollal mostunk, inert atmoszféra alatt elegyítünk és 1 órán keresztül kevertetés közben forraljuk. Ezután szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/aceton 9:1 eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepároljuk és a maradékot izopropiléterrel elkeverjük. így 628 mg IV szteroidot kapunk, amelynek olvadáspontja 120—140 °C (bomlik). IR (CHCI3): 3600 és 3500 (OH, szabad és kötött), 3300 (H—C = C), 2100 (—C=C), 1700 és 1690 (C = 0, váll), 1655 (C = 0, konjugált), 1600 (—C = C, konjugált) cm—1. NMR (CDC13): 0,375 (18 Me), 2,22 (CH3—CO—), 3,i2 [CH3—CO—<J!(OH)—], 3,0 (H—C=C—), 4,37 (11H)] 5,75 (4H), 7,37—7,05 (aromás H) ppm. B lépés: 17er-Acetiloxi-l l/7-4-(etinil-fenil)- 19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
