196224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy l9-nor-D homo-szteroidok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196224 2 500 mg 1 l/?-(4-etinil-fenil)-17Qr-hidroxi-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-diont(IV szteroid), 7 ml ecetsavat, 2 ml trifluor-ecetsav-anhidridet és 120 mg p-toluol-szulfonsavat inert atmoszféra alatt 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk, majd 100 ml vízre öntjük. A kapott csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Ezután 50 ml metilénkloridban oldjuk, 1 mól/1 vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 9:1 eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat szárazra pároljuk és a maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük. így 295 mg cím szerinti terméket kapunk, amely 260 °C felett olvad. (a)D= +170,5° (c = 0,4%, CHCb). IR (CHCb): 3303 (H—C=C), 2108 (—C=C—, 1658 és 1605 (C = 0 + C, konjugált), 1718 (C = 0, ketonok), 1733 (C = 0, acetátok), 1605, 1558, 1503, 840 (aromás H), 1370 (acetát), 1355 (aceton) cm-*. NMR (CDCb): 0,31 (18 Me), 2,10 (CH3—C— -0-), 2,13 (CHj-CO-), 3,05 (H—C=C—), '4,45 (11H), 5,80 (4H), 7,11—7,4 (aromás H) ppm. UV: 243 (£ = 23,400), 252 (c = 22,900), 300 (e = = 21,200) nm. 12. példa 1 l/?-(4-Etinil-fenil)-17/?-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propiniI)-ösztra-4,9-dién-3-on A lépés: 3,3-Etiléndioxi-l l/?-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil]-17a-(3-tetrahidro-piraniloxi-1 -propinil)-5a, 17/?-diol-ösztra-9-én 840 mg 3-tetrahidro-piraniloxi-l-propint és 25 ml étert elkeverünk, 0 °C hőmérsékleten mintegy 15 perc alatt 3 ml 1,65 mól/1 hexános n-butil-lítiumot adunk hozzá és a reakcióelegyet 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,0 g 3,3-etiIéndioxi-5a-hidroxi-1 l/?-[4-(2-trimetil-szi!il-etinil)-fenil]-17-oxo-ösztra-9-én (4. példa A lépés) 20 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá gyorsan. A reakcióelegyet fél órán keresztül 0 °C hőmérsékleten és 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd telített vizes ammóniumklorid oldatra öntjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 75:25 eleggyel kromatografáljuk. így 1,239 g cím szerinti terméket kapunk. IR: 3599 és 3510 (OH), 2230 és 2155 (C=C), 1600 és 1499 (aromás H) cm—*. NMR (CDCb): 0,25 (trimetil-szilil-metil), 0,47 (18 Me), 3,0 (hidroxil), 3,13 és 4,0, 4,29—4,37 (11H), 3,7 (—C—C— —CH2—O—), 3,97 (ciklikus acetál), 4,84, 7,11—7,21, 7,34-7,44 ppm. B lépés: ll/?-(4-Etinil-fenil)-17/?-hidroxi-17a-(3- -hidroxi-(l-propinil)-ösztra-4,9-dién-3-on 500 mg 3,3-etiléndioxi-ll>S-[4-(2-trimetil-szililetinil)-fenil]-17a-(3-tetrahidro-piranil-oxi-l-propinil)-5a, 17/8-diol-ösztra-9-én és 5 ml metanol elegyéhez 20 °C hőmérsékleten gyorsan 0,5 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 0,75 ml 2n vizes sósav oldatot, és 5 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,5 ml telített vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. Vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 75:25 eleggyel kromatografáljuk. így 285 mg nyersterméket kapunk, amelyet 3 ml éterrel eldörzsöljük. így 201 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 120—130 °C. IR (CHCb): 3605 (OH), 2090 (C=C), 3302 (=C—H), 1657 (C = 0, konjugált), 1602 (C =, konjugált), 1552 és 1503 (aromás H) cm-'. UV (EtOH): 242 (e = 25,000), 251 (£ = 23,500), 300 (£ = 21,100) nm. Cirkuláris dikroizmus (EtOH): 220 (zl£= + 3,5), 245 (zl£ = —26), 252 (zl£ = —28), 296 (zle = + 17), 315 (J£= + 15), 350 (Ae = — 0,9) nm. Elemanalízis a C29H3o03 összegképletre (móltömeg: 426,53) számított: C 81,66% H 7,09%; talált: C 81,3 % H7,l%. NMR (CDCb): 0,52 (18 Me), 3,07 (etinil), 3,43 (hidroxil), 4,41 (—C=C—CH2— —OH), 4,39 (11H), 5,81 (4H), 7,08—7,17 és 7,39—7,47 ppm. 13. példa (E) 1 l/7-(4-Etinil-fenil)-17/ff-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propenil)-ösztra-4,9-dién-3-on A lépés: 3,3-Etiléndioxi-l l/?-[4-(2-trimetil-szilil-etinil)-fenil]-17a-(3-tetrahidro-piraniloxi-1 -propenil)-5or, 17/?-diol-ösztra-9-én 1,4 ml tributil-ónhidridet, 0,65 g 3-tetrahidro-piraniloxi-l-propint és 6 mg azo-izobutironitrilt elkeverünk és 65 °C hőmérsékletre melegítünk. A reakció elindulása után a hőmérsékletet 85—90 °C között tartjuk, majd hagyjuk 20 °C hőmérsékletre hűlni és 25 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. A reakcióelegyet —65 °C hőmérsékletre hűtjük, és 5 perc alatt 3 ml 1,65 mól/1 hexános n-butil-lítium oldatot adunk hozzá, majd 1 órán keresztül —65 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 800 mg 3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-l l/í-[4-(2-trimetil-szilil~etinil)-fenil]-17-oxo-ösztra-9-ént (4. példa A lépés) adunk hozzá és hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután telített vizes ammóniumklorid oldatra öntjük, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/aceton 90:10 eleggyel kromatografáljuk. így 289 mg cím szerinti terméket kapunk. IR (CHCb): 3600 és 3510 (OH), 2155 (C=C), 1602, 1555 és 1500 (aromás H) cm—'. NMR (CDCb): 0,24 (trimetil-szilil-metil), 0,53 (18 Me), 3,4 (11H), 4,3, 4,66, 5,75 és 5,93 (etilén-hidrogén, J = 15,5 Hz) ppm. B lépés: (E) ll/?-(4-Etinil-fenil)-17/?-hidroxi-17a-(3- -hidroxi-l-propenil)-ösztra-4,9-dién-3-on 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
