196224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy l9-nor-D homo-szteroidok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 19-224 2 NMR (CDClj): 1,12 (18 Me), 3,07 (H-C=C-), 3,8—4,01 (11H), 5,75 (4H), 7,11—7,21 4s 7,43—7,53 (aiomás H) ppm. 7. példa 17a-(Klór-etinil)-17/?-hidroxi-ll/?-[4-(trimeti' sziliI-etinil)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3-on 100 mg 3,3-etilén-dioxi-17a-(klór-etinil)-l lp-[4- -(2-trimetil-sziliI-etinil)-fenil]-ösztr-9-én-5a,17/?-diolt 3 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 0,51 ml In vizes sósavoldatot és az elegyet 5 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal elkeverjük, vízzel és 1 mól/1 vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. így 53 mg cím szerinti terméket kapunk. IR (CDCI3): 3600 (OH), 2212 (C=C), 1657 (C=0 dioxán), 1601 (C=C, dioxán), 2156 (C=C), 1503 (aromás H), 1251 (SiMes), 864, 844 cm-'. UV (EtOH): 235 (E‘,=286), 245 (E',=474), 255 (E1, = 627 £ = 31,500), 264 (E11 = 580, e = 29,200), 280 (E'i =303), 300 (E1, =427, £ = 21,500), nm. NMR (CDCb): 0,23 (Me3Si), 0,48 (18 Me), 4,44 (11H), 5,83 (4H), 7,1—7,2 és 7,39—7,49 (aromás H) ppm. 8. példa 17a-(Klór-etinil)-9or,10or-epoxi-ll/?-(4-etinil-fenil)-17/?-hidroxi-ösztr-4-én-3-on 215 mg 17úr-(klór-etinil)-ll/?-(4-etinil-fenil)-17/l-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on metilénkloridban felvett oldatához 120 mg m-klór-perbenzoesavat adunk több részletben, majd 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1 mól/1 kálium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/etilacetát 95:5 eleggyel kromatografáljuk. így 165 mg cím szerinti terméket kapunk. IR (CHCI3): 3600 (OH), 2222 (C=C—Cl, hármaskötés), 3303 (—C=C—H, hidrogén), 2120 (hármaskötés), 1608 (C = 0), 1623 (C = C), 1608, 1557, 1505 (aromás H), 908 (erős) cm—'. UV (EtOH): 240 (E‘, = 670), 244 (E1, =733, £ = = 32,800), 254 (E1, = 636, £ = 28,400), 272 (E1, =42), 280 (E1, = 16) nm. NMR (CDCI3): 0,46 (18 Me), 3,08 (H—C=C—), 3,23—3,30 (11H), 6,15 (4H), 7,19- -7,29 (aromás H), 7,45—7,55 (aromás H) ppm. 9. példa ll/?-(4-Etinil-feniI)-17a-(2-propenil)-ösztra-I,3,5 ( 10)-trién-3,17/?-diol és ll/?-(4-etinil-fenil)-17a-(2- -propenil-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17/?-diol-17-acetát 0,45 ml ecetsav-anhidridet és 0,25 ml acetil-bromidot adunk 0 °C hőmérsékleten 500 mg ll/?-(4- eti nil-fenil)-17a-allil-17/?-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3--on 3 ml metilénkloridban felve ' oldatához és a r’eakcióelegyet 1 órán keresztül 0 áC hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 5 ml 1 mól/ vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük é; metilénkloriddal extraháljuk. Szárítjuk és a szi rietet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. /. maradékot 20 ml metanolban oldjuk, nitrogén át:uborékoltatásával gázmentesítjük és hozzáadunk ml 32%-os nátrium-hidroxid oldatot. Ezután im t atmoszféra alatt 20 °C hőmérsékleten 2 órán ke: észtül kevertetjük, végül telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük és 15 ml 2n vizes sósavoldatot adunk hozzá, majd kloroformmal extra háljuk. Az ex . 'aktumot szárítjuk és szűrjük, a szűrletet csők! :ntett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen metilénklprid/etilacetáv 95:5 eleggye kromatografáljuk. így 231 mg 1 l/?-(4-etinil-feriil)-17a-(2-propenil)-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17/5-oiol-17-acetátot és 68 mg ll/H4-etinil-fenil)-17a-(2-propenil)-ösztral,3,5(10)-trién-3,17/?-diolt kapunk. Az acetát fizikai adatai: IR (CHCI3): 3599 (OH, fenolos), 3302 (C=C— —H), 2100 (C=C, konjugált), 1724 (C = 0, acetát), 1368 (Me), 1245 (C— —O—C), 3080 (C—H, allil), 1640 (C=C), 998, 920 cm-'. UV (EtOH): 240 (E', = 401), 245 (E1, =455, £ = = 20,700), 256 (E1, =409, £= 18,600), 277 (E1, =66, £ = 3000), 283 (E1, =68, £ = 3100), 288 (E'i =60, £ = 2700), 309 (E'i = 15), 323 (E', = 12), nm. NMR (CDCb): 0,36 (18 Me), 1,92 (—O—CO— CH3), 2,97 (H—C=C—), 4,03 (11H), 5,0—5,12 5,55—6,11, 6,37—6,49 (2H), 6,63—6,65 (4H), 6,77—6,87 (1H), 7,04—7,13 és 7,21—7,3 (aromás H) ppm. Az alkohol fizikai adatai: IR(nujol): 3308 (C=C—H), 2100 (C=C), 3080 ( = C—H), 1640 (C = C), 990, 910, 1618, 1605, 1587, 1500 (aromás H) ppm. Tömegspektrum: megfelelő. 10. példa 17a-Acetiloxi-l l/?-[4-(l -propinil)-fenil]-19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dion A lépés: 3,3-Etiléndioxi-5or-hidroxi-ll/3-[4-(l-propinil)-fenil]-17a-hidroxi-19-nor-pregna-9- -én-20-on a) 3 g magnéziumforgácsot és 10 ml tetraiúdrofuránt elkeverünk és a reakciót néhány csepp metilbromid oldattal megindítjuk. Ezután 100 mmól metilbromid 30 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá, miközben a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. Ezután további 15 percen keresztül kevertetjük, majd 1 órán keresztül állni hagyjuk. 2 mól/1 koncentrációjú reagens oldatot kapunk. b) Inert atmoszféra alatt 2 g 3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-1 l/í-[4-(l-propinil)-fenil]-17or-trimetil-szilil-oxi-17/?-ciano-ösztr-9-ént egy részletben 25 ml magnézium reagens oldathoz adunk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 15 ml térfogatra bepároljuk és további 10 5 2! 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
