196223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6- (és 7-) metilén-androszta-1,4-dién-3,17-dion származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
196223 történő biotranszformációját, például szteroid-aromatáz inhibitorok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek aromatázgátló hatásának a bemutatásához Thompson és Siiteri módszerét használjuk in vitro kísérletben (E. À. Thompson and P. K. Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 5364, 1974), amelyhez enzimforrásként humán méhlepény mikroszomális frakciót használunk. Ennél a kísérletnél androsztén-dionnak ösztronná való aromatizálódási sebességét mértük, amelynek során [iß, 2/?-3H] androsztén-diont (50 nM) inkubáltunk NADPH jelenlétében az enzim-készítménnyel együtt, és mértük a 3H20 azon mennyiségét, amely 20 perc alatt képződött 37 °C-on történő inkubálás alatt. Az új vegyületek különböző koncentrációknál való inkubálás esetén is jó aromatázgátló hatást mutattak. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények alakjában aromatázgátló és következésképpen ösztrogénszintcsökkentő hatásuk rriiátt felhasználhatjuk különböző ösztrogénfüggő beteg- % ségek kezelésére és megelőzésére. Ilyen betegségek például a mellrák, méhrák, petefészekrák és hasnyálmirigyrák, a gynecomastia és a jóindulatú melldaganatok, az endometriosis, a pólycysticus : petefészekbetegségek és az időelőtti pubertás, &z (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk gyógyszerek formájában a prosztata túlfejlődés gyógyító és/vagy megelőző kezelésére, amely az ösztrogéntől függő alapszövet betegsége. : Az (I) általános képletű hatóanyagok felhasználhatók oligospermiával együttjáró terméketlenség kezelésére férfiaknál és a fogamzásgátlásra nőknél, mivel képesek gátolni a peteérést és a nidatiót. Nagy terápiás indexük miatt a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban. így például az (I) általános képletű vegyületek közelítő akut toxicitása (LD50) egereknél mérve csekélynek’ bizonyult, például egyszeri emelt adagban történő beadás után a hetedik napon mérve elhanyagolható mértékű volt. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különböző adagolási formákban adhatók be, így például oráfisan tabletták, kapszulák, cukor vagy filmbevonaíú tabletták alakjában, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában, beadhatók továbbá rektálisan kúpokként, parenterálisan, például intramuszkulárisan, vagy intravénás injekciók alakjában vagy infúzióval. Az adag nagysága függ a beteg korától és egészségi állapotától, továbbá a beadás módjától. így például felnőtt humánbetegnek orálisan beadható hatóanyagmennyiség körülbelül 10 mg-tól körülbelül 150—200 mg-ig terjedő dózismennyiség lehet napi 1—5 alkalommal. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű hatóanyagok mellett valamely gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyagot (vivőanyagot vagy hígítószert) tartalmaznak. A gyógyszerkészítményeket, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazzák, hagyományos módszerekkel állítjuk elő és gyógyszerészetileg alkalmas formában adjuk be a betegeknek. így például a szilárd orálisan beadható formák a hatóanyaggal együtt tartalmaznak hígítóanyagokat, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt vagy burgonyakeményítőt, továbbá csúsztatóanyagokat, például szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnéziumvagy kalcium-sztearátot, és/vagy polietilén-glikolokat, valamint kötőanyagokat, például keményítőféleségeket, arabgumit, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-pirrolidont, ezenkívül szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-keményítő-glikolátot, továbbá pezsgőkeverékeket, színezékeket, édesítő szereket, nedvesítő anyagokat, így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat és általában olyan nem mérgező anyagokat, amelyek a gyógyszerformálásnál elfogadhatók. Orális beadásra alkalmas folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok tartalmazhatnak vivőanyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannitollal és/vagy szorbitollal együtt. A -szúszpenziók vivőanyagként tartalmazhatnak például valamely természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, vagy polivinil-alkoholt. Az emulziók ugyanezeket a vivőanyagokat foglalhatják magukban a hatóanyag mellett. A szuszpenziók vagy az oldatok intramuszkuláfis injekciókhoz tartalmazhatnak a hatóanyag mellett valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikoiokat, például propilén-glikolt, és kívánt esetben alkalmas mennyiségű lidokain-hidrokloridot. Az oldatok intravénás injekciókhoz vagy infúzióhoz vivőanyagként tartalmazhatnak például steril vizet vagy előnyösen ezek steril, vizes, izotóniás sóoldatok lehetnek. A kúpok a hatóanyaggal együtt valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, továbbá valamely polioxietilén-szorbitán-zsírsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmaznak, A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk. 1. példa 1 g nátrium-acetát, 30 ml abszolút kloroform, 30 ml (0,24 mól) formaldehid-dietil-acetál, 3,8 ml (0,04 mól) foszforil-klorid és 0,896 g (2,7 mmól) l/?,7a-dimetil-16ö-fluor-androszt-4-én-3,17-dion elegyét visszafolyatás közben keverjük 5 óra hosszat, előnyösen addig, ameddig a kiindulási anyag el nem tűnik. A keletkezett szuszpenziót lehűlni hagyjuk és erőteljes keverés közben telített nátrium-karbonát-oldatot csepegtetünk hozzá mindaddig, ameddig a vizes réteg pH-ja lúgos nem lesz. Ezután a szerves réteget elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A keletkező olajat kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen és az eluálást hexán/etil-acetát-eleggyel végezzük. Ily módon 0,56 g l/?,7a-dimetil-16a-fluor-6-metilén-androszt-4-én-3,I7-diont kapunk 60%os kitermeléssel. 3
