196223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6- (és 7-) metilén-androszta-1,4-dién-3,17-dion származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
196223 0,560 g l/?,7or-dimetil-16a-fluor-6-metilén-androszt 4-én-3,17-diont és 0,59 g diklór-dicíán-benzokinont 20 ml vízmentes dioxánban visszafolyatás közben melegítjük kömlbeliil 15 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot eti|acetátban oldjuk, a szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A keletkező nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. Ily módon 0,42 g tiszta 1,7o:-dimetil-16a-fluor-6-nietilén-androszta-l,4-dién-3,17-diont kapunk 40%-os kitermeléssel. Analízis C22H27FO2 képletre Számított: C 77,16; H 7,95; F 5,55 % Talált: C 77,05; H 7,80; F 5,45 % Amennyiben a fent leírt módszer szerint járunk el és a megfelelő (V) általános képletű vegyületből indulunk ki, előállíthatjuk például a 7-metil-6-metilén-androszta-l,4-dién-3,17-dion-t, melynél : N. M. R. ô ppm: O, 91 (3H, d), 0,94 (3H, s), 1,16 (3H, s), 4,97 (2H, m), 6,14 (1H, d), 6,27 (1H, d), 7,08 (lH,d), MS (m/Z = iontömeg/iontöltés) : 310, valamint a 7-butil-6-metilén-androszta-l,4-dién-3,17-dion-t. 2. példa 1 g nátrium-acetát, 30 ml absz. kloroform, 30 ml (0,34 mól) formaldehid-dietil-acetál, 3,8 ml (0,04 mól) foszforil-klorid és 0,849 g (2,7 mmól) Ißja-dimetil-androszt-4-én-3,17-dion elegyét keverjük visszafolyatási hőmérsékleten, 5 órán át, illetve addig, amíg a kiindulási anyag eltűnik. A szuszpenziót hagyják kihűlni és erőteljes keverés közben csepppnként telített nátrium-karbonát oldatot adunk hozzá, amíg a vizes fázis pH-ja lúgos lesz. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, amíg semleges kémhatású lesz, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, a kapott olajat szilikagélen, hexán-etilacetát eluenst alkalmazva, kromatográfiás eljárással tisztítjuk. így 0,530 g \ß, 7a-dimetil-6-metilén-androszt-4-én-3,17-diont kapunk. Kitermelés: 60 t%. 0,530 g \ß, 7a-dimetil-6-metilén-androszt-4-én- 3,17-diont és 0,59 g diklór-dicián-benzokinont 20 ml vízmentes dioxánban, 15 órán át, visszafolyatási hőmérsékleten forralunk. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán-etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk és így 0,42 g tiszta l,7cr-dimetil-6-metilén-androszt-l,4- dién-3,17-diont kapunk. Kitermelés: 40 t%. N. M. R. ö p.p.m.: O, 90 (3H, d), 0,93 (3H, s), 1,15 (3H, s), 2,31 (3H, bs), 4,98 (2H, m), 6,10 (1H, d), 6,25 (1H, d), 7,10 (1H, d) I. R. cm-' (KBr): 3080 ( = CH2), 1730 (17-oxo), Í650(3-oxo), 1620, 1590 (konj.: kettős kötések). MS (m/Z): 324. A fent leírt eljárással, ha kiindulási anyagként a megfelelő (V) képletű vegyületet alkalmazzuk, a 7- metil-6-metilén-androszt- ! ,4-dién-3,17-diont állíthatjuk elő. N. M. R. ö p.p.m.: O, 91 0H, d), 0,94 (3H, s), 1,16 (3H, s), 4,97 (2H, m). 6,14 (1H, d), 6,27 (1H, d), 7,08 (l^.d) : ' 1. R. pftr1 (Kbr): 3Ó7Ö { *CH4 1735 (17-oxo), 1655 (3-oxo), MIS. 1595' íkdaj. : kettős kötések). MS (m/Z): 3lO. 3. példa 0,150 g súlyú és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő módon készítünk: Öiss^tÉelíiÓOOQ tablettára) 7a-metÖ-6-m6tÜén-androszta-l,4-di|n-3,l7-dion 250 g Iaktóz" ... 800 g kukoricakeményítő 415g talkumpor 30g magnézium-sztearát 5g A 7a-metil-6-metilén-androszta-1,4-dién-3,17- diont, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük. A keveréket ezután átnyomjuk egy 0,5 mm lyukbőségű szitán. Ezt kővetően 10 g kukoricakeményítőt szuszpendálunk 90 ml meleg vízben és a keletkező pasztát felhasználjuk a por granulálásához. A granulátumot szárítjuk, 1,4 mm méretű szitán átengedjük, utána a visszamaradt keményítőmennyiséget, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk, alaposan összekeverjük és a keveréket tablettákká sajtoljuk. 4. példa 0,200 g súlyú és 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat a következő módon készítünk: Összetétel 500 kapszulára : 7a-metil-6-metilén-ahdroszta-l,4-dién-3,l7-dion 10 g iaktóz 80 g kukoricakeményítő 5 g magnézium-sztearát 5 g A hatóanyagot összekeverjük az adalékanyagokkal és kétrészes keményzselatin kapszulákba töltjük a keveréket úgy, hogy az egyes kapszulák súlya 0,200 g legyen. Szabadalmi igénypontok 1, Eljárás (I) általános képletű 6-metilén-androszta-1,4-dién-3,17-dion-vegyületek, izomerjeik és izomer elegyeik előállítására, e képletben R hidrogénatom, Rí hidrogénatom vágy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 =CH2 csoport, R4 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy 4
